टियानिप्टाइनएक एंटीडिप्रेसेंट दवा है जो सफेद या सफेद जैसे पाउडर के रूप में आती है जिसका स्वाद कड़वा होता है। इसकी अच्छी घुलनशीलता है, पानी में घुलनशीलता 7.91g / L है, लेकिन यह कुछ कार्बनिक सॉल्वैंट्स, जैसे एसीटोन, क्लोरोफॉर्म और डाइमिथाइल सल्फ़ोक्साइड में अघुलनशील है। शुष्क और छायांकित स्थितियों में अपेक्षाकृत स्थिर, लेकिन धूप और आर्द्र परिस्थितियों में ऑक्सीकरण और हाइड्रोलिसिस के लिए अतिसंवेदनशील। इसे वायुरोधी, अंधेरे और शुष्क वातावरण में संग्रहित किया जाना चाहिए। यह अच्छे भौतिक गुणों वाली एक अवसादरोधी दवा है। इसलिए, पदार्थ के संश्लेषण और अनुप्रयोग का अध्ययन करना बहुत महत्वपूर्ण है।
Tianeptine (buspiranic acid) एक एंटीडिप्रेसेंट दवा है जो न्यूरोट्रांसमीटर और न्यूरोरिएक्टिविटी को संशोधित करके अवसादग्रस्तता के लक्षणों में सुधार करती है। इसे कई अलग-अलग सिंथेटिक मार्गों से तैयार किया जा सकता है, जिसका वर्णन हम नीचे विस्तार से करेंगे।
1. सीटू संश्लेषण विधि में:
विधि मूल रूप से 1980 में फ्रांसीसी रसायनज्ञ एंटोनी नॉनक्लेर्क द्वारा विकसित की गई थी। इस विधि में, बेंजोइक एसिड (एक आसानी से उपलब्ध यौगिक) और थायोफेनीकार्बाल्डिहाइड के घोल को मिलाया जाता है और क्षार की उपस्थिति में बुस्पिरोनिक एसिड बनाने के लिए गर्म किया जाता है। यह अभिक्रिया न्यूक्लिक अम्ल योगात्मक अभिक्रिया (Conjugate Addition) तथा थायोफीन फॉर्मेल्डीहाइड के कार्बोनिल पर लैक्टोनीकरण अभिक्रिया द्वारा प्राप्त होती है।
Tianeptine एक दवा है जिसका उपयोग अवसाद के इलाज के लिए किया जाता है। इसके सीटू संश्लेषण विधि में निम्नलिखित तीन चरण शामिल हैं:
1.1। थैलिक एसिड डायसोप्रोपिल ओ-आइसोप्रोपॉक्सीबेन्जोएट (डीपीए) बनाने के लिए आइसोप्रोपेनॉल एसीटल के साथ प्रतिक्रिया करता है।
प्रतिक्रिया समीकरण: थैलिक एसिड प्लस 2-आइसोप्रोपानोल → डायसोप्रोपाइल ओ-आइसोप्रोपॉक्सीबेन्जोएट प्लस एच2ओ*
सबसे पहले, रिएक्टर में थैलिक एसिड और आइसोप्रोपेनॉल मिलाएं, अच्छी तरह से हिलाकर और गर्म करके मिलाएं। फिर एसिटल उत्प्रेरक और स्टेबलाइज़र जोड़ें, फिर प्रतिक्रिया तापमान को 120 डिग्री तक बढ़ाएँ, और 4-6 घंटों के लिए प्रतिक्रिया करें। अंत में, प्रतिक्रिया उत्पाद को ठंडा और फ़िल्टर किया गया।
1.2। डीपीए एथिलीन ऑक्साइड के साथ प्रतिक्रिया करके 4,5,6,7-टेट्राहाइड्रोबेंजो[4,5]डाइऑक्सोलिनिल-3,5-डायसोप्रोपोक्सीबेंजोइक एसिड (THB) उत्पन्न करता है।
प्रतिक्रिया समीकरण: diisopropyl o-isopropoxybenzoate प्लस एथिलीन ऑक्साइड → 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]डाइअॉॉक्सिल-3,5-diisopropoxy phenylbenzoic acid plus 2-isopropanol
पहले प्रतिक्रिया केतली में डीपीए और एथिलीन ऑक्साइड डालें, इसे लगभग 80 डिग्री तक गर्म करें, और 5-6 घंटे तक प्रतिक्रिया जारी रखें। उत्पाद धीरे-धीरे बनेंगे। प्रतिक्रिया पूरी होने के बाद, उत्पाद को पहले आइसोप्रोपेनोल के साथ निकाला जाता है, और फिर THB उत्पाद प्राप्त करने के लिए पानी के एक निश्चित अनुपात के साथ अर्क को स्तरित निष्कर्षण के अधीन किया जाता है।
1.3। साइक्लोप्रोपेनोन और 6-एमिनोकैप्रोइक एसिड की उपस्थिति में, THB तियानप्टिन उत्पन्न करने के लिए एसाइलेशन, कार्बोनिल रिडक्शन और डीकार्बाक्सिलेशन से गुजरता है।
प्रतिक्रिया समीकरण: 4,5,6, 7- टेट्राहाइड्रोबेंजो [4,5] डाइऑक्सोलिनिल -3, 5-डायसोप्रोपोक्सीबेंजोइक एसिड प्लस साइक्लोप्रोपेनोन प्लस 6-एमिनोकैप्रोइक एसिड प्लस H2SO4 → टियानिप्टाइन प्लस CO2 प्लस H3PO4 प्लस H2O
पहले सभी THB, साइक्लोप्रोपेनोन और 6-एमिनोकैप्रोइक एसिड को प्रतिक्रिया केतली में डालें, और एक उत्प्रेरक के रूप में H2SO4 जोड़ें। प्रतिक्रिया तापमान को 80-85 डिग्री सेल्सियस तक बढ़ा दिया गया था, और प्रतिक्रिया का समय 6-8 घंटों तक जारी रहा जब तक कि प्रतिक्रिया पूरी तरह से समाप्त नहीं हो गई। फिर प्रतिक्रिया उत्पाद को उच्च शुद्धता के साथ तियानप्टिन उत्पाद प्राप्त करने के लिए ठंडा, निष्प्रभावी, फ़िल्टर, धोया और सुखाया जाता है।
संक्षेप में, Tianeptine की सीटू संश्लेषण विधि में एसिटल प्रतिक्रिया, एथिलीन ऑक्साइड प्रतिक्रिया और एसाइलेशन, कार्बोनिल कमी और डीकार्बाक्सिलेशन प्रतिक्रिया जैसे कई चरण शामिल हैं। वास्तविक तैयारी प्रक्रिया में, उच्च गुणवत्ता वाले टियानिप्टाइन उत्पादों को प्राप्त करने के लिए प्रतिक्रिया की स्थिति, उत्प्रेरक का उपयोग और उत्पादों की शुद्धि का नियंत्रण सुनिश्चित करना आवश्यक है।
2. जियाकोमिनी संश्लेषण विधि:
इस संश्लेषण का सिद्धांत 5-क्लोरो-थियोफीन-2-फॉर्माइल क्लोराइड ब्रोमोएसेटेट के साथ प्रतिक्रिया करके 5-क्लोरो-2-(2-ब्रोमोएथॉक्सी)-थियोफीन उत्पन्न करना है। 5-क्लोरो -2-(2-ब्रोमोएथॉक्सी) थायोफीन को एथिल 5-क्लोरो -2-(2-मेथॉक्सीफिनाइल)-ब्यूटेनस्पिरोनेट का उत्पादन करने के लिए बेंजोएट के साथ प्रतिक्रिया की जाती है। इस यौगिक को टियानिप्टाइन उत्पन्न करने के लिए हाइड्रोलाइज्ड किया जाता है।
Giacomini सिंथेटिक विधि एक प्रकार का सिंथेटिक मार्ग है जो आमतौर पर Tianeptine का उपयोग किया जाता है, और इसका रासायनिक प्रतिक्रिया सिद्धांत इस प्रकार है:
1. सल्फ्यूरिक अम्ल की उपस्थिति में, 2,5-डाइमिथाइलऐनिलिन पोटैशियम पेरकार्बोनेट से अभिक्रिया करके डाइमिथाइलरील कीटोन बनाता है।
2. सल्फ्यूरिक एसिड के कटैलिसीस के तहत डाइमिथाइलरील कीटोन और थियाडियाज़ोल की नोवेनगेल संघनन प्रतिक्रिया से 7-(2,5-डाइमिथाइलफेनिल)-3-थियाडियाज़ोलिल-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिलता है।
3. 7-(2,5-डाइमिथाइलफेनिल)-3-थियाडायज़ोलिल-2-ब्यूटेनोइक एसिड सोडियम बोरोहाइड्राइड की उपस्थिति में टियानिप्टाइन उत्पन्न करने के लिए हाइड्रोजनीकरण कमी से गुजरता है।
सिंथेटिक चरण:
(1) डाइमिथाइल एरील कीटोन का संश्लेषण:
(1.1) एक अभिक्रिया कुप्पी में 2,5-डाइमेथिलऐनिलिन और पोटैशियम पेरकार्बोनेट डालें, सल्फ्यूरिक अम्ल की थोड़ी मात्रा डालें, और मिलाने के लिए हिलाएँ।
(1.2) सल्फ्यूरिक एसिड की एक बड़ी मात्रा जोड़ें और तापमान नियंत्रण के तहत 2 घंटे के लिए प्रतिक्रिया करें। प्रतिक्रिया तापमान लगभग 0 डिग्री से 5 डिग्री तक बनाए रखा जाना चाहिए। प्रतिक्रिया के बाद, छानने से घास जैसा हरा अवक्षेप प्राप्त हुआ।
(1.3) अवक्षेप को क्लोरोफॉर्म में जोड़ा गया, और सफेद सुई जैसे क्रिस्टल प्राप्त करने के लिए इथेनॉल के साथ पुन: क्रिस्टलीकृत किया गया। निस्पंदन और सुखाने के बाद, उत्पाद डाइमिथाइल एरील कीटोन प्राप्त किया गया था।
(2) 7-(2,5-डाइमिथाइलफेनिल)-3-थियाडायज़ोलिल-2-ब्यूटेनोइक एसिड का संश्लेषण:
(2.1) डाइमिथाइल एरील कीटोन और थियाडियाज़ोल को साइक्लोहेक्सेन में डालें और मिलाएँ।
(2.2) बड़ी मात्रा में सल्फ्यूरिक एसिड मिलाएं और 30 मिनट के लिए 40 डिग्री पर प्रतिक्रिया करें। प्रतिक्रिया के बाद, कमरे के तापमान को ठंडा किया गया, ब्रोमिनेशन को अलग से जोड़ा गया, और 1 घंटे के लिए 40 डिग्री पर फिर से प्रतिक्रिया की। प्रतिक्रिया पूर्ण होने के बाद, एक लाल सोडियम कार्बोनेट परत प्राप्त हुई।
(2.3) 7- (2, 5-डाइमिथाइलफेनिल)-3-थियाडायज़ोलिल-2-ब्यूटेनोइक एसिड का उत्पाद प्राप्त करने के लिए लाल सोडियम कार्बोनेट परत को छान लिया गया।
(3) तियानिप्टाइन का संश्लेषण:
(3.1) इथेनॉल में 7-(2,5-डाइमिथाइलफेनिल)-3-थियाडायज़ोलिल-2-ब्यूटेनोइक एसिड और सोडियम बोरोहाइड्राइड मिलाएं और मिलाएं।
(3.2) कमरे के तापमान पर, डाइक्लोरोमेथेन को धीरे-धीरे लगातार सरगर्मी के तहत प्रतिक्रिया समाधान में धीरे-धीरे जोड़ा गया, और 2 घंटे तक प्रतिक्रिया की। प्रतिक्रिया की प्रगति सुनिश्चित करने के लिए प्रक्रिया के दौरान ताप जारी रखा जाना चाहिए।
(3.3) प्रतिक्रिया पूरी होने के बाद, हाइड्रोक्लोरिक एसिड को पीएच 2 में ड्रॉपवाइज मिलाया जाता है। कार्बनिक परत को एन-हेक्सेन के साथ निकाला गया था, और अशुद्धियों को दूर करने के लिए निष्कर्षण प्रक्रिया को कई बार दोहराया गया था। फिर, Tianeptine के उत्पाद को प्राप्त करने के लिए विलायक को निस्पंदन द्वारा हटा दिया जाता है।
3. लुंडबेक मार्ग:
लुंडबेक मार्ग की प्रारंभिक सामग्री 2-(4-फ्लोरोफिनाइल) प्रोपेनोइक एसिड है, जो कि 5-मिथाइल-2-(4- के लिए एसाइलेशन और पुनर्व्यवस्था प्रतिक्रियाओं द्वारा संश्लेषित है। फ्लोरोफिनाइल)-4-फिनाइल-इथाइल 4,5-डायहाइड्रोथियोफीन-3-कार्बोक्सिलेट। इसके बाद, इस एथिल कार्बोक्सिलेट को एथिल 5-मिथाइल-2-(4-फ्लोरोफेनिल)-4-फिनाइल-4,5-डायहाइड्रोथियोफीन{{16) प्राप्त करने के लिए हाइड्रोजनीकृत किया जाता है। }}हाइड्रोक्सीऐसीटेट। यह एथिल ग्लाइकोलेट टियानिप्टाइन का उत्पादन करने के लिए क्षारीय परिस्थितियों में चक्रीयकरण से गुजरता है।
4. अलेक्जेंडर मैक्ले विलियम्स:
यह विधि कार्बोनिलीकरण अभिक्रियाओं पर आधारित है। सबसे पहले, 1,4-ब्यूटेनडिओल डिप्रोपियोनेट और 3-एमिनो-5-ब्रोमोथियोफीन डीएमएफ की उपस्थिति में संघनन प्रतिक्रिया से गुजरते हैं। अगला, डीप्रोटेक्शन के बाद प्राप्त यौगिक को पोटेशियम कार्बोनेट की उपस्थिति में बेंजोइक एसिड के साथ मिलाया जाता है। अंत में, यह उत्पाद टियानिप्टाइन उत्पन्न करने के लिए क्षारीय परिस्थितियों में हाइड्रोलिसिस और लैक्टोनाइजेशन से गुजरता है।
5. राव एस. रापाका संश्लेषण विधि:
इस विधि में, 5-ब्रोमो-2-नारंगी थायोफीन सल्फोनील क्लोराइड के साथ प्रतिक्रिया करके 5-ब्रोमो-2-सल्फोनील क्लोरोथियोफीन उत्पन्न करता है। इसके बाद इस यौगिक की डीएमएफ में बेंजोइक एसिड के साथ प्रतिक्रिया करके 5-बेंजोइलॉक्सी-2-सल्फोनीलक्लोरोथियोफेन दिया जाता है। तत्पश्चात इसे उच्च तापमान पर एथिलीनडायमाइन के साथ अभिक्रिया करके तियानिप्टाइन का सोडियम लवण बनाया जाता है।
संक्षेप:
Tianeptine एक शक्तिशाली एंटीडिप्रेसेंट दवा है जो दुनिया भर में व्यापक रूप से उपयोग की जाती है। ऊपर दी गई पांच सिंथेटिक विधियों में मध्यवर्ती और प्रतिक्रिया स्थितियों के विभिन्न स्रोत हैं, प्रत्येक के अपने फायदे और नुकसान हैं। उनमें से, इन-सीटू संश्लेषण विधि में सरल प्रतिक्रियाएँ और आसानी से प्राप्त होने वाला कच्चा माल है; लुंडबेक मार्ग की मध्यवर्ती गुणवत्ता अपेक्षाकृत अधिक है, उपज कम है, और बड़ी मात्रा में अपशिष्ट उत्पन्न होता है; अलेक्जेंडर मैकक्ले विलियम्स के संश्लेषण मार्ग की मुख्य कठिनाई कई चरणों वाली प्रतिक्रिया में निहित है; राव एस रापाका की संश्लेषण विधि मध्यवर्ती की गुणवत्ता अधिक है और सावधानीपूर्वक तैयारी की आवश्यकता है, जबकि गियाको मनी विधि अधिक जटिल है, लेकिन उच्च उपज प्राप्त कर सकती है।