प्राइमिडोन(जोड़ना:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) एक एंटीपीलेप्टिक दवा है जिसमें इसकी संरचना में एक आइसोप्रीन रिंग और दो कार्बोक्सिल कार्यात्मक समूह होते हैं। प्राइमिडोन की सिंथेटिक विधि नीचे पेश की जाएगी।
1. एथिल एसीटोएसेटेट और यूरिया विधि
यह प्राइमिडोन की सबसे पुरानी संश्लेषण विधि है। प्राइमिडोन तैयार करने के लिए एथिल एसीटोसेटेट और यूरिया पर प्रतिक्रिया करने की विधि है, और चरण निम्नानुसार हैं:
(1) एथिल एसिटोऐसीटेट और यूरिया को एब्सोल्यूट एथेनॉल में गर्म करें और हिलाते हुए घोलें।
(2) गर्म करने की स्थिति में, 0.5 मोल लेड एसीटेट और पोटेशियम नाइट्रेट क्रमशः डालें, और 24 घंटे के लिए प्रतिक्रिया करें।
(3) प्राइमिडोन क्रिस्टल का अम्लीकरण, आसवन, निष्कर्षण, शीतलन और पृथक्करण।
इस पद्धति के कुछ फायदे हैं: कच्चा माल प्राप्त करना आसान है, ऑपरेशन सरल है, लेकिन प्रतिक्रिया का समय लंबा है और उपज अधिक नहीं है।
2. -कारबोलिनोन विधि
यह विधि प्राइमिडोन की सबसे महत्वपूर्ण सिंथेटिक विधियों में से एक है, और इसके चरण इस प्रकार हैं:
2.1। -कार्बोलीनोन का संश्लेषण
सबसे पहले, कार्बोलिनोन को संश्लेषित करना आवश्यक है, और इसका सिंथेटिक मार्ग इस प्रकार है:
(1) बेन्जेल्डिहाइड और एसीटोन की संघनन प्रतिक्रिया के माध्यम से ऑक्जेन -2, 5-डायोन (1,3- साइक्लोहेक्सानेडियोन) तैयार करें।
(2) एसिटिक एनहाइड्राइड और सल्फ्यूरिक एसिड के साथ साइक्लोहेक्सेनडायोन की प्रतिक्रिया 4-ऑक्सो-4-बेंज़ोइलसाइक्लोहेक्सेन-1,3-डायोन (आण्विक सूत्र C13H12O4), जिसे {{8} के रूप में भी जाना जाता है }(बेंज़ॉयल) -4-ऑक्सो-1,3-साइक्लोहेक्सानेडियोन या ब्यूट्रोलैक्टोन।
(3) पोटैशियम कार्बोनेट के कटैलिसीस के तहत ब्यूट्रोलैक्टोन की नोवेनेजल संघनन प्रतिक्रिया, एसिटोफेनोन के साथ प्रतिक्रिया -बेन्ज़िलिडीन ब्यूट्रोलैक्टिक एसिड बनाने के लिए, और -बेंज़िलिडीन - -ब्यूटिरोलैक्टिक एसिड प्राप्त करने के लिए हाइड्रोजनीकरण कमी।
(4) क्लेज़ेन संघनन प्रतिक्रिया के अनुसार, -बेंजाइलिडीन - -ब्यूटिरोलैक्टिक एसिड और ऑक्टाइल एसीटेट को एथिल - (2-ऑक्टाइल एसीटेट)कार्बाज़ोल-5-कार्बोक्सिलेट (4,{) प्राप्त करने के लिए गर्म करके प्रतिक्रिया की गई। {7}} एथिल डाइफेनिल -2, 3-कार्बाजोलडायोन -5-कार्बोक्सिलेट)।
(5) अंत में, एथिल - (2- ऑक्टाइल एसीटेट) कार्बाज़ोल -5- कार्बोक्सिलेट को -कार्बोलिनोन प्राप्त करने के लिए बेस कटैलिसीस द्वारा हाइड्रोलाइज़ किया गया। यह कदम इस विधि में प्राइमिडोन के संश्लेषण में एक महत्वपूर्ण कदम है।
2.2। प्राइमिडोन का संश्लेषण
प्राइमिडोन का संश्लेषण निम्नलिखित चरणों के माध्यम से प्राप्त किया जा सकता है:
(1) -कार्बोलिनोन और साइमेनोफेनोन की संघनन प्रतिक्रिया द्वारा एक मध्यवर्ती प्राप्त किया जाता है।
(2) फॉस्फोरस पेंटाक्लोराइड द्वारा मध्यवर्ती को 1,3-डाइऑक्सेन-2,5-डायोन के साथ प्रतिक्रिया करके एक नया मध्यवर्ती प्राप्त करने के लिए उत्प्रेरित किया जाता है।
(3) अंत में, प्राइमिडोन उत्पन्न करने के लिए दूसरे संघनन को उत्प्रेरित करने के लिए एक उत्प्रेरक का उपयोग किया जाता है।
उपरोक्त चरणों में, एक मध्यवर्ती प्राप्त करने के लिए पहला कदम -कार्बोलिनोन और साइमेनोफेनोन को संघनित करना है। इस प्रतिक्रिया में सोडियम कार्बोनेट को उत्प्रेरक के रूप में उपयोग करने की आवश्यकता होती है, और प्रतिक्रिया मेथनॉल में की जाती है। इस प्रतिक्रिया में, -कार्बोलिनोन और क्यूमेनोन के कार्बोनिल समूह सोडियम कार्बोनेट के साथ शराब बनाने के लिए प्रतिक्रिया करते हैं। इस अल्कोहल में दो मर्ज किए गए छल्ले होते हैं, जो प्राइमिडोन अणु में निहित दो कार्बोलिनोन रिंग होते हैं। अल्कोहल एक नए अभिकारक के रूप में अगली प्रतिक्रिया में भाग लेना जारी रख सकता है।
दूसरा चरण फॉस्फोरस पेंटाक्लोराइड द्वारा उत्प्रेरित होता है, जिससे एक नया मध्यवर्ती बनता है। इस मध्यवर्ती की आणविक संरचना में, -कार्बोलिनोन रिंग और क्यूमेनोन समूह के बीच एक ऑक्सीजन परमाणु साझा किया जाता है, जिससे एक रिंग बनती है। यह वलय चरण 3 में प्रतिक्रिया का अग्रदूत है।
तीसरा चरण प्राइमिडोन का संश्लेषण है। इस चरण में, सोडियम हाइड्रॉक्साइड या पोटेशियम हाइड्रॉक्साइड का उपयोग उपरोक्त मध्यवर्ती से प्रिमिडोन बनाने के लिए दूसरी संघनन प्रतिक्रिया को उत्प्रेरित करने के लिए किया जाता है। इस प्रक्रिया के दौरान, मध्यवर्ती एक अंतःचक्रीय संघनन प्रतिक्रिया से गुजरता है, इस प्रकार प्रिमिडोन के संश्लेषण को पूरा करता है।
सामान्य तौर पर, -कार्बोलिनोन संश्लेषण विधि प्राइमिडोन की एक सामान्य संश्लेषण विधि है, जो प्राइमिडोन के संश्लेषण का एहसास करने के लिए क्लैसेन कंडेनसेशन, नोवेनगेल रिएक्शन और इंट्रासाइक्लिक कंडेनसेशन जैसी विभिन्न प्रतिक्रियाओं का सफलतापूर्वक उपयोग करती है।
3. 2-मिथाइल-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर विधि
यह विधि 2-मिथाइल-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर के आधार पर है, प्रतिक्रिया द्वारा प्रिमिडोन तैयार करती है, और चरण निम्नानुसार हैं:
(1) प्रिमिडोन इंटरमीडिएट उत्पन्न करने के लिए 2-मिथाइल-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर और यूरिया को एब्सोल्यूट इथेनॉल में गर्म करें।
(2) परिणामस्वरूप मध्यवर्ती में सोडियम हाइड्रॉक्साइड जोड़ें और प्राइमिडोन उत्पन्न करने के लिए हाइड्रोलिसिस करें।
3.1। 2-मिथाइल-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर का सिंथेटिक रूट इस प्रकार है:
(1) 3-मिथाइलफ्यूरान-2-कार्बोक्जिलिक एसिड प्राप्त करने के लिए आइसोप्रीन और फॉर्मिक एसिड की प्रतिक्रिया।
(2) कार्यात्मक हाइड्रॉक्सीपाइरीडीन (4-हाइड्रॉक्सी-2-मिथाइलपायरीडीन) उत्पन्न करने के लिए उच्च तापमान पर आइसोपेंटीन 3-फॉर्मेट और ट्राइमेथाइललुमिना की प्रतिक्रिया।
(3) सोडियम हाइड्रॉक्साइड की उपस्थिति में, 2-मिथाइल-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर (एथिल {{3}) उत्पन्न करने के लिए पॉलियामाइड के उत्प्रेरण के तहत कार्यात्मक हाइड्रॉक्सीपाइरिडीन के साथ प्रतिक्रिया करने के लिए डाइमिथाइल फ़ॉस्फ़ाइट (डायथाइल फ़ॉस्फ़ाइट) जोड़ें }मिथाइल-2-ब्यूटेनोएट).
उपरोक्त चरणों में, पहला कदम 3-आइसोपेंटीन फॉर्मेट प्राप्त करने के लिए फॉर्मिक एसिड के साथ आइसोप्रीन की प्रतिक्रिया करना है, और फिर कमी और एसिड कटैलिसीस के दो चरणों के माध्यम से अंत में एक कार्यात्मक पाइरीडीन यौगिक प्राप्त करना है। उनमें से, कमी कदम पेश किए गए कार्बोक्सिल समूह को एक अल्कोहल समूह में बदल देगा; एसिड कटैलिसीस कदम हाइड्रॉक्सिल समूह को रिंग डिहाइड्रेट पर बना सकता है और पाइरीडीन यौगिक बनाते समय समाप्त कर सकता है। तीसरा चरण फिर 2-मिथाइल-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर प्रतिक्रिया करने का मुख्य चरण है।
3. 2. प्राइमिडोन की संश्लेषण प्रक्रिया इस प्रकार है:
(1) मिथाइल 2-मिथाइल-2-ब्यूटेनोएट और बेन्जेल्डिहाइड क्लेज़ेन संघनन अभिक्रिया से -बेंज़िलिडीन- -ब्यूटिरोलैक्टेट उत्पन्न करते हैं।
(2) सोडियम हाइड्रॉक्साइड की उपस्थिति में, -बेंजिलिडीन - -ब्यूटिरोलैक्टेट 4-बेंजोइलॉक्सी-4-बेंजाइलिडेनेसाइक्लोहेक्सानेडियोन उत्पन्न करने के लिए एक लैक्टोनाइजेशन प्रतिक्रिया से गुजरता है।
(3) प्रिमिडोन उत्पन्न करने के लिए फॉस्फोरस पेंटाफ्लोराइड की उपस्थिति में 4-बेंजोइलॉक्सी-4-बेंजिलिडेनेसाइक्लोहेक्सानेडियोन और आइसोमेन्थिलिडीन पिपेरिडीन प्रतिक्रिया करें।
उपरोक्त चरणों में, पहला चरण 2-मिथाइल-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर और बेंजाल्डिहाइड की क्लेज़ेन संघनन प्रतिक्रिया के माध्यम से -बेंज़िलिडीन- -ब्यूटिरोलैक्टेट उत्पन्न करना है। सोडियम हाइड्रॉक्साइड की उपस्थिति में इस प्रतिक्रिया को पूरा करने की आवश्यकता है, और प्रतिक्रिया उत्पाद को और अधिक लैक्टोनीकृत किया जा सकता है।
दूसरे चरण में, -बेंज़िलिडीन- -ब्यूटिरोलैक्टेट 4-बेंज़ॉयलॉक्सी-4-बेंज़िलिडेनेसाइक्लोहेक्सानेडियोन उत्पन्न करने के लिए एक लैक्टोनाइज़ेशन प्रतिक्रिया से गुज़रता है। यह प्रतिक्रिया अल्कोहल के अणु को समाप्त करके प्राप्त की जाती है, और सोडियम हाइड्रॉक्साइड का एक अन्य प्रभाव -बेंजाइलिडीन - -ब्यूटिरोलैक्टेट में ब्यूट्रोलेक्टिक एसिड की मात्रा को डीकार्बाक्सिलेट करना है। अंतिम उत्पाद 4-बेंज़ॉयलॉक्सी-4-बेंज़िलिडेनेसाइक्लोहेक्सानेडियोन है। इसकी संरचना में दो कार्बोलिनोन रिंगों के अग्रदूत होते हैं।
चरण 3 में, प्राइमिडोन का प्रमुख कच्चा माल: 4-बेंज़ॉयलॉक्सी-4-बेंज़िलिडेनेसाइक्लोहेक्सानेडियोन और आइसोमेन्थाइलिडीनपाइपरिडाइन फॉस्फोरस पेंटाफ्लोराइड के कटैलिसीस द्वारा प्राइमिडोन उत्पन्न करने के लिए प्रतिक्रिया करते हैं। इस प्रतिक्रिया प्रक्रिया में, दो अभिकारकों के बीच इंट्रासाइक्लिक संघनन प्रतिक्रिया को बढ़ावा देने में आइसोमेंथिलिडीन पाइपरिडीन एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इस चरण के माध्यम से प्राइमिडोन को संश्लेषित किया जाता है।
सामान्यतया, 2-मिथाइल-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर की सिंथेटिक विधि प्रिमिडोन की महत्वपूर्ण सिंथेटिक विधियों में से एक है। यह विधि विभिन्न प्रतिक्रियाओं जैसे कि क्लेसेन कंडेनसेशन, लैक्टोनाइजेशन रिएक्शन और फॉस्फोरस पेंटाफ्लोराइड कटैलिसीस के माध्यम से प्राइमिडोन के संश्लेषण का एहसास करती है। विधि द्वारा आवश्यक कच्चे माल को प्राप्त करना आसान और संचालित करना आसान है, और यह प्राइमिडोन के बड़े पैमाने पर औद्योगिक उत्पादन के लिए महत्वपूर्ण तरीकों में से एक है।
4. एसिड उत्प्रेरित विधि:
प्राइमिडोन प्राप्त करने के लिए -कार्बोलिनोन और एसिटिक एसिड में एसिड कटैलिसीस करने की विधि है। निम्नलिखित के रूप में आगे बढ़ें:
(1) एसिटिक एसिड में -कार्बोलिनोन मिलाएं, अम्लीय उत्प्रेरक डालें और पूरी तरह से घुलने तक हिलाएं।
(2) प्रतिक्रिया प्रणाली में सोडियम कार्बोनेट जोड़ें और सरगर्मी जारी रखें।
(3) प्रतिक्रिया प्रणाली को अलग किया गया था, ठोस को फ़िल्टर किया गया था, और प्रिमिडोन क्रिस्टल को ईथर के साथ निकाला गया था।
यह विधि संचालित करने के लिए सरल है और इसमें सोडियम हाइड्रोक्साइड हाइड्रोलिसिस का उपयोग करने की आवश्यकता नहीं है, लेकिन उपज कम है और यह बड़े पैमाने पर उत्पादन के लिए उपयुक्त नहीं है।
प्राइमिडोन एसिड-उत्प्रेरित विधि के विशिष्ट चरण इस प्रकार हैं:
पहला कदम: मिथाइल 2-फिनाइल-2-ब्यूटेनोएट तैयार करना।
2-फिनाइल-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर का सिंथेटिक मार्ग इस प्रकार है:
(1) ट्रांस-पेंटाडीनोइक एसिड और विनाइल मिथाइल ईथर, 2-मिथाइल-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर उत्पन्न करने के लिए क्लेज़ेन संघनन प्रतिक्रिया से गुजरते हैं।
(2) सोडियम हाइड्रॉक्साइड की उपस्थिति में, 2-मिथाइल-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर और बेन्जेल्डिहाइड क्लेज़ेन संघनन प्रतिक्रिया से गुजरते हैं ताकि 2-फिनाइल-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर उत्पन्न हो सके।
क्लेज़ेन कंडेनसेशन रिएक्शन प्रतिक्रियाओं का एक वर्ग है जो कार्बन-कार्बन बॉन्ड के गठन के माध्यम से सक्रिय मेथिलीन समूहों वाले दो अणुओं को जोड़ता है। यह प्रतिक्रिया प्राइमिडोन के संश्लेषण के प्रमुख चरणों में से एक है।
दूसरा चरण: प्रिमिडोन का संश्लेषण।
प्राइमिडोन के संश्लेषण के लिए दो एसिड-उत्प्रेरित प्रतिक्रियाओं की आवश्यकता होती है। विशिष्ट कदम इस प्रकार हैं:
(1) सबसे पहले, उत्प्रेरक (जैसे टेट्राहाइड्रोफ्यूरान या इथेनॉल) वाले वातावरण में, 2-फिनाइल-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर और बेंजाल्डिहाइड को {{4} उत्पन्न करने के लिए एसिड-उत्प्रेरित प्रतिक्रिया के अधीन किया जाता है। }(4-बेंजॉयलॉक्सी बेंजाइल)-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर। इस प्रतिक्रिया के परिणामस्वरूप मिथाइल 2-फिनाइल -2-ब्यूटेनोएट के हाइड्रॉक्सिल समूह के साथ बेंजाल्डिहाइड के कार्बोनिल समूह का एसिड-उत्प्रेरित संघनन होता है, जिससे 4-बेंज़ॉयलॉक्सीबेंज़िल अल्कोहल अंश बनता है।
(2) एक ही उत्प्रेरक की उपस्थिति में, प्राइमिडोन प्राप्त करने के लिए पिछले चरण के प्रतिक्रिया उत्पाद और डाइमिथाइलफोर्माइड के बीच एक एसिड-उत्प्रेरित प्रतिक्रिया करें। यह प्रतिक्रिया 4-पिछले चरण के प्रतिक्रिया उत्पाद में बेंज़ोयलॉक्सीबेंज़िल अल्कोहल भाग को दो-कार्बोलिनोन रिंगों की संरचना बनाने के लिए डिफ़ॉर्मामाइड के साथ जोड़ती है।
प्राइमिडोन एसिड-उत्प्रेरित विधि की प्रतिक्रिया तंत्र इस प्रकार है:
सबसे पहले, 2-फिनाइल-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर और बेंजाल्डिहाइड एक एसिड-उत्प्रेरित क्लैसेन संघनन प्रतिक्रिया से गुज़रते हैं ताकि 2-(4-बेंज़ॉयलोक्सीबेंज़िल)-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल उत्पन्न हो सके एस्टर। प्रतिक्रिया के दौरान, बेंजाल्डिहाइड का कार्बोनिल भाग और 2-फिनाइल-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर का हाइड्रॉक्सिल भाग पांच-सदस्यीय रिंग में एक जोड़ बनाता है, और साथ ही 1,{{10 उत्पन्न करता है }}निर्जलीकरण उत्पाद, यानी किटोल।
बाद में, 2-(4-बेंज़ोइलॉक्सीबेंज़िल)-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर और डायफ़ॉर्मामाइड एसिड कटैलिसीस के तहत प्रिमिडोन बनाने के लिए प्रतिक्रिया करते हैं। ठोस प्रतिक्रिया कदम इस प्रकार हैं:
(1) कीटोन अल्कोहल का हाइड्रोजन परमाणु उत्प्रेरक (जैसे टेट्राहाइड्रोफ्यूरान या इथेनॉल) में OH^- के साथ एक हाइड्रोजन बंधन बनाता है, जिससे कार्बोनिल और अन्य भागों को बाहर की ओर स्थानांतरित किया जाता है, जिससे यह एक अच्छा छोड़ने वाला समूह बन जाता है।
(2) इस आधार पर, कीटोन अल्कोहल को दो-सदस्यीय रिंग बनाने के लिए संघनित किया जाता है, और फिर प्राइमिडोन 3- (4- बेंज़ॉयलोक्सीबेंज़िल) {{4} के अग्रदूत का उत्पादन करने के लिए एक न्यूक्लियोफिलिक जोड़ प्रतिक्रिया होती है। }हाइड्रॉक्सी-2,5 - डाइमिथाइल- -कार्बोलिनोन।
(3) अंतिम चरण में, अंतिम उत्पाद प्राइमिडोन उत्पन्न करने के लिए प्राइमिडोन के अग्रदूत अणु में रिंग डिहाइड्रेशन प्रतिक्रिया फिर से होती है।
कुल मिलाकर, प्राइमिडोन के एसिड-उत्प्रेरित संश्लेषण में, दो क्लेज़ेन संघनन क्रमिक रूप से किए जाते हैं, जिससे बेंजाल्डिहाइड और मिथाइल 2-फिनाइल-2-ब्यूटेनोएट का संयोजन प्राइमिडोन के आणविक अग्रदूत का निर्माण करता है। प्रतिक्रिया को बढ़ावा देने के लिए इस प्रक्रिया में एसिड कटैलिसीस की आवश्यकता होती है। इस पद्धति के माध्यम से, प्राइमिडोन को कुशलतापूर्वक और सरलता से प्राप्त किया जा सकता है, और यह व्यापक रूप से उपयोग की जाने वाली सिंथेटिक विधि है।
संक्षेप में, प्राइमिडोन को संश्लेषित करने की मुख्य विधियाँ हैं -कार्बोलिनोन विधि, 2-मिथाइल-2-ब्यूटेनोइक एसिड मिथाइल एस्टर विधि, एसिड-उत्प्रेरित विधि, आदि, जिनमें से -कार्बोलिनोन विधि सबसे महत्वपूर्ण और सामान्य रूप से है इस्तेमाल किया गया। प्रौद्योगिकी के विकास के साथ, शोधकर्ता उपज बढ़ाने, लागत कम करने और नैदानिक उपचार के लिए बेहतर दवा विकल्प प्रदान करने के लिए प्राइमिडोन की संश्लेषण विधि की लगातार खोज और सुधार कर रहे हैं।