पासिरियोटाइड मधुमेह का कारण क्यों बनता है?

पैसिरोटीड, एक असाधारण रिसेप्टर सीमित प्रोफ़ाइल वाला एक नया सोमैटोस्टैटिन बेसिक, एक्रोमेगाली और कुशिंग की बीमारी जैसी विभिन्न न्यूरोएंडोक्राइन परिस्थितियों के लिए एक आशाजनक उपचार विकल्प के रूप में उभरा है। उत्पाद के सबसे प्रमुख दुष्प्रभावों में से एक मधुमेह या हाइपरग्लाइसेमिया का बिगड़ना है, इसके चिकित्सीय लाभों के बावजूद। इस दुष्प्रभाव की व्यापकता और गंभीरता, साथ ही साथ पैसिरोटाइड-प्रेरित हाइपरग्लाइसेमिया के लिए नैदानिक ​​अभ्यास प्रबंधन रणनीतियाँ, उन मूलभूत तंत्रों की हमारी जाँच का विषय होंगी जिनके द्वारा यह मधुमेह का कारण बनता है।

हाइपरग्लाइसेमिया की शुरुआत पैसिरोटाइड की कार्रवाई के निर्विवाद तंत्र से काफी प्रभावित होती है, जिसका उदाहरण विभिन्न प्रकार के सोमैटोस्टैटिन रिसेप्टर उपप्रकारों, विशेष रूप से SSTR5 के लिए इसकी व्यापक सीमित आत्मीयता से मिलता है। सोमैटोस्टैटिन रिसेप्टर्स आमतौर पर अग्न्याशय सहित विभिन्न ऊतकों के साथ संचार करते हैं, जहां वे इंसुलिन वितरण और ग्लूकोज अलगाव को नियंत्रित करते हैं। अधिकांश लोग इस बात से सहमत हैं कि उत्पाद की मधुमेह पैदा करने की क्षमता मुख्य रूप से इन रिसेप्टर्स पर इसके अनूठे प्रभावों के कारण है, जो इसे अन्य सोमैटोस्टैटिन एनालॉग्स से अलग करता है।

SSTR5 विशेष रूप से अग्न्याशय में बीटा कोशिकाओं के प्रति संवेदनशील है जो इंसुलिन जारी करते हैं। हाइपरग्लाइसेमिया की शुरुआत में एक महत्वपूर्ण कारक उत्पाद द्वारा SSTR5 के इंसुलिन रिलीज के महत्वपूर्ण अवरोध को प्रेरित करना है। विभिन्न इंट्रासेल्युलर हेलिंग मार्ग इस निरोधात्मक प्रभाव में एक भूमिका निभाते हैं, उदाहरण के लिए, कैल्शियम प्रतिधारण को रोकना और चक्रीय एएमपी (सीएएमपी) के स्तर को कम करना, जो इंसुलिन रिलीज के लिए आवश्यक हैं।

यह इंसुलिन रिलीज पर इसके तत्काल प्रभाव के अलावा, इनक्रीटिन रासायनिक क्षमता को भी अक्षम कर सकता है। उदाहरण के लिए, ग्लूकागन-जैसे पेप्टाइड-1 (जीएलपी-1) और ग्लूकोज-अधीन इंसुलिनोट्रोपिक पॉलीपेप्टाइड (जीआईपी), भोजन के उपयोग के प्रकाश में पेट की पहुंच से बाहर निकलते हैं और ग्लूकोज-अधीन तरीके से इंसुलिन रिलीज को उत्तेजित करते हैं। पेट के इनक्रीटिन-डिस्चार्जिंग कोशिकाओं पर SSTR5 के सक्रियण के कारण इनक्रीटिन रासायनिक स्तर गिर सकता है, जिससे इंसुलिन उत्सर्जन और ग्लूकोज होमियोस्टेसिस में और बाधा आती है।

इसके अलावा, इंसुलिन स्राव पर इसका प्रभाव इंसुलिन संवेदनशीलता पर इसके प्रभाव से और भी बढ़ सकता है। यदि SSTR5 को यकृत और कंकाल की मांसपेशियों जैसे परिधीय ऊतकों में सक्रिय किया जाता है, तो दवा के हाइपरग्लाइसेमिक प्रभाव और भी बदतर हो सकते हैं। यह इंसुलिन जाँच विभिन्न भागों के माध्यम से मध्यस्थ हो सकती है, इंसुलिन हेलिंग मार्गों और ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर उच्चारण और क्षमता में परिवर्तन को याद करते हुए।

यह उत्पाद कई जटिल और जटिल तंत्रों के माध्यम से हाइपरग्लाइसेमिया का कारण बनता है, जिसमें बिगड़ा हुआ इंसुलिन रिलीज, कम हुई इनक्रीटिन रासायनिक क्षमता और कम इंसुलिन प्रतिक्रिया शामिल है। प्रत्येक रोगी की छिपी हुई चयापचय स्थिति, आनुवंशिक प्रवृत्ति और अन्य नैदानिक ​​​​विशेषताएं इन चरों की समग्र प्रतिबद्धताओं को प्रभावित कर सकती हैं।

यह ध्यान रखना ज़रूरी है कि उत्पाद के हाइपरग्लाइसेमिक प्रभाव, जो मुख्य रूप से SSTR5 पर इसके विकास के कारण होते हैं, इसके उच्च रिसेप्टर बाइंडिंग प्रोफ़ाइल के कारण भी हो सकते हैं। SSTR1, SSTR2 और SSTR3 जैसे सोमैटोस्टैटिन रिसेप्टर्स के अन्य उपप्रकारों के लिए उत्पाद की पक्षपातपूर्णता, ग्लूकोज पाचन पर इसके सामान्य प्रभाव को प्रभावित कर सकती है। फिर भी, यह स्पष्ट नहीं है कि ये रिसेप्टर्स विशेष रूप से क्या योगदान देते हैं।

इस नकारात्मक प्रभाव को कम करने वाली रणनीतियों को विकसित करने और रोगी के विचारों को बेहतर बनाने के लिए, उत्पाद के कारण सामान्य रूप से मधुमेह का कारण बनने वाले घटकों की पूरी समझ होना आवश्यक है। उत्पाद-प्रेरित हाइपरग्लाइसेमिया में शामिल विशिष्ट मार्गों, जैसे इंसुलिन स्राव, इन्क्रीटिन हार्मोन फ़ंक्शन और इंसुलिन संवेदनशीलता पर ध्यान केंद्रित करके, मधुमेह पैदा करने वाली दवा की क्षमता को कम करते हुए इसके चिकित्सीय लाभों को बनाए रखते हुए, नए उपचार या संयोजन उपचार विकसित करना संभव हो सकता है। यह नए उपचार या उपचार संयोजनों के निर्माण के माध्यम से पूरा किया जा सकता है। यह नई दवाओं या उपचार संयोजनों को विकसित करके पूरा किया जा सकता है। नुस्खे के उपचार लाभों पर ध्यान केंद्रित करके, यह पूरा किया जा सकता है।

नैदानिक ​​परीक्षणों और वास्तविक दुनिया की स्थितियों में, पैसिरोटाइड के उपयोग से होने वाली हाइपरग्लाइसेमिया की आवृत्ति और गंभीरता पर व्यापक शोध किया गया है। इन परीक्षणों के परिणाम समस्या की सीमा और उत्पाद द्वारा लाए गए मधुमेह के संभावित जोखिम कारकों पर प्रकाश डालते हैं।

कुशिंग रोग और एक्रोमेगाली के रोगियों में उत्पाद के लिए बुनियादी चरण III नैदानिक ​​प्राइमरों में, हाइपरग्लाइसेमिया को संभवतः सबसे उल्लेखनीय विवेकाधीन प्रभाव के रूप में स्वीकार किया गया था। पैसिरोटाइड-उपचारित कुशिंग रोगियों के 73% के बावजूद, प्रारंभिक समीक्षा में बेंचमार्क समूह में 36% रोगियों में प्रतिकूल हाइपरग्लाइसेमिया-संबंधी घटनाएँ हुईं। उत्पाद पैक में आम तौर पर ग्रेड 3 या 4 हाइपरग्लाइसेमिया की उच्च दर थी, जो तब होता है जब रक्त शर्करा का स्तर 250 mg/dL (23 प्रतिशत बनाम 8%) से अधिक होता है।

इस प्रकार, उत्पाद-उपचारित रोगियों में अन्य सोमाटोस्टैटिन-उपचारित रोगियों (65% बनाम 30%) की तुलना में एक्रोमेगाली कुंजी (PAOLA) में हाइपरग्लाइसेमिया की पुनरावृत्ति अधिक थी। इसके अलावा, उत्पाद पैक में ग्रेड 3 या 4 के हाइपरग्लाइसेमिया की दर अधिक थी (21 प्रतिशत बनाम 8%)।

पैसिरोटीड-प्रेरित हाइपरग्लाइसेमिया गंभीर या नाजुक हो सकता है, जो रोगी पर निर्भर करता है। जबकि विशिष्ट रोगी स्पष्ट मधुमेह विकसित कर सकते हैं जिसके लिए गंभीर औषधीय उपचार की आवश्यकता होती है, विभिन्न रोगियों को रक्त शर्करा के स्तर में नाजुक वृद्धि का अनुभव हो सकता है जिसे आहार परिवर्तन और विस्तारित ध्यान से प्रबंधित किया जा सकता है। जबकि पैसिरोटाइड-उपचारित कुशिंग रोग के 42% रोगियों ने एंटीडायबिटिक दवाएं लेना शुरू कर दिया, बेंचमार्क समूह के केवल 11% ने ऐसा किया।

ऐसे कई कारक हैं जो पैसिरोटाइड-प्रेरित हाइपरग्लाइसेमिया की संभावना और गंभीरता को प्रभावित कर सकते हैं। जब उत्पाद की आवश्यकता होती है, तो मधुमेह या बिगड़ा हुआ ग्लूकोज मॉनिटरिंग वाले लोग निस्संदेह अधिक गंभीर हाइपरग्लाइसेमिया का अनुभव करेंगे। एक्रोमेगाली मूल में, मधुमेह या अपंग ग्लूकोज अवरोध वाले व्यक्तियों के HbA1c स्तर सामान्य ग्लूकोज शक्ति वाले व्यक्तियों की तुलना में बेहतर थे।

पैसिरोटीड-प्रेरित हाइपरग्लाइसेमिया को अन्य नैदानिक ​​गुणों जैसे कि आयु, वजन रिकॉर्ड (बीएमआई), और मधुमेह के पारिवारिक समर्थन द्वारा भी प्राप्त किया जा सकता है। कुशिंग के रोगियों में, अधिक उम्र और उच्च बीएमआई को हाइपरग्लाइसेमिया के अधिक गंभीर जोखिम से संबंधित माना जाता था।

हाइपरग्लाइसेमिया की पुनरावृत्ति और गंभीरता भी दवा उपचार की गंभीरता और अवधि से प्रभावित हो सकती है। उच्च भाग (900 मिलीग्राम दो बार नियमित) पर दवा कम भाग (600 मिलीग्राम दो बार प्रतिदिन) पर दवा की तुलना में कुशिंग रोग मूल में हाइपरग्लाइसेमिया-संबंधी वैकल्पिक प्रभावों की उच्च शर्त से जुड़ी थी। इस तरह, प्रमाणित मूल्यांकन ने पैसिरोटाइड-उपचारित रोगियों में मधुमेह के उच्च जोखिम को दिखाया है।

यह ध्यान रखना ज़रूरी है कि, इस तथ्य के बावजूद कि इसका उपयोग हाइपरग्लाइसेमिया की सीधी पुनरावृत्ति से जुड़ा हुआ है, अधिकांश रोगी उचित कनेक्शन के साथ ग्लाइसेमिक नियंत्रण प्राप्त करने में सक्षम हैं। अपने ग्लूकोज के स्तर को नियंत्रित करने के लिए, हाइपरग्लाइसेमिया वाले कुशिंग रोग के 68% रोगियों के पास मधुमेह की दवा लेने या कम उत्पाद लेने का विकल्प था।

रोगी निर्धारण, स्क्रीनिंग और बोर्ड तकनीकों को समझाने के लिए, इसके कारण होने वाले हाइपरग्लाइसेमिया की पुनरावृत्ति और गंभीरता की मजबूत समझ होना आवश्यक है। इस अपरिहार्य परिणाम के प्रभाव को सीमित करना और उन रोगियों की पहचान करके परिणामों को समझने पर काम करना संभव हो सकता है जो निश्चित रूप से उत्पाद-प्रेरित मधुमेह विकसित करेंगे, उचित स्क्रीनिंग पूरी करेंगे और वास्तव में जांच करेंगे, जब आवश्यक हो तो संक्षिप्त और प्रेरक हस्तक्षेप शुरू करेंगे।

पैसिरोटीड के कारण होने वाले मधुमेह के प्रबंधन के लिए एक जटिल प्रक्रिया की आवश्यकता होती है जिसमें रोगी आश्वासन, पहचान और हस्तक्षेप ढांचे को शामिल किया जाता है। एक सक्रिय और व्यक्तिगत प्रबंधन रणनीति का उपयोग करके, हाइपरग्लाइसेमिया और इसकी गंभीरता के जोखिम को कम करते हुए उत्पाद के पुनर्योजी गुणों को बढ़ाना संभव हो सकता है।

पैसिरोटाइड-प्रेरित मधुमेह के जोखिम को संबोधित करने में रोगी की पसंद एक आवश्यक पहला कदम है। रोगियों को इसका उपचार शुरू करने से पहले मधुमेह और बिगड़ा हुआ ग्लूकोज सहनशीलता के लिए परीक्षण सहित एक व्यापक चयापचय मूल्यांकन से गुजरना चाहिए। जो रोगी अधिक अनुभवी हैं, जिनका वजन रिकॉर्ड (बीएमआई) अधिक है, या जिन्हें मधुमेह है, उन्हें अधिक उन्नत जाँच और मध्यस्थता के लिए प्रणालियों की आवश्यकता हो सकती है। इसके अलावा, जिन रोगियों की पारिवारिक पृष्ठभूमि मधुमेह की है या जिन्हें मधुमेह जैसे अन्य जोखिम कारक हैं, उन्हें भी इन तकनीकों की आवश्यकता हो सकती है।

ग्लाइसेमिक सीमाओं की नियमित निगरानी उन रोगियों के लिए आवश्यक है जिन्हें उत्पाद उपचार के लिए उपयुक्त उम्मीदवार माना जाता है। उपचार की शुरुआत में रोगी के उपवास प्लाज्मा ग्लूकोज और HbA1c स्तरों का मूल्यांकन किया जाना चाहिए, और निगरानी की आवृत्ति रोगी की जोखिम प्रोफ़ाइल के अनुरूप होनी चाहिए। कुशिंग की बीमारी के प्रारंभिक चरण में, हाइपरग्लाइसेमिया आमतौर पर इसके उपचार के शुरुआती कुछ महीनों के भीतर होता है, इस महत्वपूर्ण समय पर संक्षिप्त और विश्वसनीय निगरानी के महत्व को दर्शाता है।

यदि हाइपरग्लाइसीमिया तब होता है जब यह समय पर होता है, तो स्थिति को और अधिक गंभीर ग्लूकोज असंतुलन की ओर बढ़ने से रोकने के लिए संक्षिप्त उपचार की आवश्यकता होती है। उत्पाद-प्रेरित हाइपरग्लाइसीमिया के लिए एक विशिष्ट उपचार योजना तैयार करते समय, ग्लूकोज वृद्धि की गंभीरता, रोगी की बुनियादी चयापचय स्थिति और अन्य नैदानिक ​​तत्वों पर हर तरह से विचार किया जाना चाहिए।

हल्के हाइपरग्लाइसीमिया वाले रोगियों के लिए आहार में बदलाव और अधिक सक्रिय कार्य उपचार का मुख्य तरीका हो सकता है। इंसुलिन प्रतिक्रिया को और बेहतर बनाने के लिए, रोगियों को स्वस्थ आहार बनाए रखने, जटिल शर्करा और फाइबर पर ध्यान केंद्रित करने और नियमित शारीरिक गतिविधि में संलग्न होने के महत्व के बारे में शिक्षित किया जाना चाहिए।

यदि जीवनशैली में बदलाव अकेले ग्लाइसेमिक नियंत्रण को प्राप्त करने के लिए अपर्याप्त हैं, तो औषधीय मध्यस्थता की आवश्यकता हो सकती है। मेटफॉर्मिन, एक इंसुलिन सेंसिटाइज़र, अक्सर मधुमेह के लिए पहली पंक्ति का उपचार होता है।पैसिरोटीड-प्रेरित मधुमेह, विशेष रूप से हल्के ग्लूकोज स्तर वाले रोगियों में। उत्पाद-उपचारित रोगियों में, मेटफ़ॉर्मिन को इंसुलिन जागरूकता को बढ़ावा देने और HbA1c के स्तर को कम करने के लिए दिखाया गया है।

वैकल्पिक एंटीडायबिटिक दवाओं का विकास अधिक गंभीर हाइपरग्लाइसेमिया वाले रोगियों या उन लोगों के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है जो मेटफॉर्मिन के प्रति पर्याप्त प्रतिक्रिया नहीं देते हैं। डिपेप्टिडिल पेप्टिडेज़-4 (DPP-4) अवरोधक, जो इंक्रेटिन निर्मित क्षमता को ओवरहाल करते हैं, ने पैसिरोटाइड-प्रेरित हाइपरग्लाइसेमिया को विनियमित करने में गारंटी दिखाई है। पैसिरोटाइड-उपचारित कुशिंग रोग के रोगियों के एक छोटे से अध्ययन में, DPP-4 अवरोधक विल्डेग्लिप्टिन के विस्तार ने ग्लाइसेमिक नियंत्रण में मौलिक परिवर्तन किए।

गंभीर हाइपरग्लाइसेमिया वाले मरीज़ या लंबे समय से मधुमेह से पीड़ित लोगों को ग्लाइसेमिक नियंत्रण के अधिक प्रबंधनीय स्तर को प्राप्त करने के लिए कभी-कभी इंसुलिन उपचार की आवश्यकता हो सकती है। इंसुलिन आहार तैयार करते समय प्रत्येक मरीज़ की ग्लूकोज प्रोफ़ाइल, जीवनशैली संबंधी कारक और अन्य नैदानिक ​​विशेषताओं को ध्यान में रखा जाना चाहिए।

औषधीय दवाओं की अनदेखी करते हुए, कुछ रोगियों के लिए इसका निलंबन या टुकड़ा कमी मौलिक हो सकती है। उत्पाद की खुराक में कमी ने कुशिंग रोग परीक्षण प्रतिभागियों के एक उपसमूह में ग्लाइसेमिक नियंत्रण में सुधार किया, जिन्होंने हाइपरग्लाइसेमिया विकसित किया। हालांकि, प्रत्येक व्यक्तिगत मामले का मूल्यांकन यह निर्धारित करने के लिए किया जाना चाहिए कि अनियंत्रित हाइपरग्लाइसेमिया की संभावना के कारण इसे कम किया जाना चाहिए या बंद कर दिया जाना चाहिए।

बोर्ड प्रक्रियाओं का नियमित विकास और संशोधन इष्टतम ग्लाइसेमिक नियंत्रण सुनिश्चित करने और पैसिरोटीड-प्रेरित मधुमेह के दीर्घकालिक भ्रम को सीमित करने के लिए आवश्यक है। रक्त शर्करा के स्तर की स्वयं निगरानी, ​​निर्धारित दवाएँ लेना, और किसी भी नए या बिगड़ते लक्षणों के बारे में अपने डॉक्टर को सूचित करना, इन सभी बातों पर रोगियों को ज़ोर देना चाहिए।

सभी बातों पर विचार करने के बाद, पैसिरोटीड-प्रेरित मधुमेह प्रबंधन के लिए एक सक्रिय, व्यक्तिगत और विविध कार्यप्रणाली की आवश्यकता होती है। हाइपरग्लाइसेमिया से जुड़ी संभावना और वास्तविकता को सीमित करना संभव हो सकता हैपैसिरोटीडरोगियों का सावधानीपूर्वक चयन करके, उचित नोटिसिंग और हस्तक्षेप दृष्टिकोण को पूरा करके, और लगातार घटनाओं और नेताओं की योजनाओं में बदलाव में भाग लेकर इस उपन्यास सोमैटोस्टैटिन बेसिक के सहायक लाभों को बढ़ावा देते हुए उपयोग करें।

1. कोलाओ, ए., पीटरसन, एस., न्यूवेल-प्राइस, जे., फाइंडलिंग, जे.डब्ल्यू., गु, एफ., माल्डोनाडो, एम., ... और बोसकारो, एम. (2012)। कुशिंग रोग में पैसिरियोटाइड का 12- महीने का चरण 3 अध्ययन। न्यू इंग्लैंड जर्नल ऑफ मेडिसिन, 366(10), 914-924।

2. गडेलहा, एमआर, ब्रोंस्टीन, एमडी, ब्रू, टी., कोकुलेस्कु, एम., फ्लेसेरियू, एम., गुइटेलमैन, एम., ... और पासिरियोटाइड सी2305 अध्ययन समूह। (2014)। अपर्याप्त रूप से नियंत्रित एक्रोमेगाली (पीएओएलए) वाले रोगियों में ऑक्ट्रोटाइड या लैनरियोटाइड के साथ निरंतर उपचार बनाम पासिरियोटाइड: एक यादृच्छिक, चरण 3 परीक्षण। लैंसेट डायबिटीज एंड एंडोक्रिनोलॉजी, 2(11), 875-884।

3. हेनरी, आरआर, सियाराल्डी, टीपी, आर्मस्ट्रांग, डी., बर्क, पी., लिगुएरोस-सायलान, एम., और मुदलियार, एस. (2013)। पैसिरियोटाइड से संबंधित हाइपरग्लाइसेमिया: स्वस्थ स्वयंसेवकों में एक यांत्रिक अध्ययन के परिणाम। जर्नल ऑफ क्लिनिकल एंडोक्रिनोलॉजी एंड मेटाबॉलिज्म, 98(8), 3446-3453।

4. पीटरसन, एस., सालगाडो, एल.आर., शोपोल, जे., पोर्टोकारेरो-ओर्टिज़, एल., अर्नाल्डी, जी., लैक्रोइक्स, ए., ... और बिलर, बी.एम. (2017)। पैसिरियोटाइड के साथ कुशिंग रोग का दीर्घकालिक उपचार: चरण III परीक्षण के ओपन-लेबल विस्तार अध्ययन से 5- वर्ष के परिणाम। एंडोक्राइन, 57(1), 156-165।

5. सिल्वरस्टीन, जेएम (2016)। कुशिंग रोग या एक्रोमेगाली वाले रोगियों में पैसिरोटाइड द्वारा प्रेरित हाइपरग्लाइसेमिया। पिट्यूटरी, 19(5), 536-543।

6. ब्रेइटशाफ्ट, ए., हू, के., हर्मोसिलो रेसेंडिज़, के., डार्स्टीन, सी., और गोलोर, जी. (2014)। पैसिरियोटाइड (एसओएम230) से जुड़े हाइपरग्लाइसेमिया का प्रबंधन: स्वस्थ स्वयंसेवक अध्ययन। मधुमेह अनुसंधान और नैदानिक ​​अभ्यास, 103(3), 458-465।

7. रेजनिक, वाई., बर्थेराट, जे., बोरसन-चाज़ोट, एफ., ब्रू, टी., चैनसन, पी., कोर्टेट-रुडेली, सी., ... और सालेनेव, एस. (2017)। कुशिंग रोग में हाइपरग्लाइकेमिया का प्रबंधन: पैसिरोटाइड के उपयोग पर विशेषज्ञों के प्रस्ताव। मधुमेह और चयापचय, 43(6), 519-528।

8. श्मिड, एच.ए., और ब्रूगेन, जे. (2012). चूहों में ग्लूकोज होमियोस्टेसिस पर सोमैटोस्टैटिन एनालॉग्स के प्रभाव. जर्नल ऑफ एंडोक्राइनोलॉजी, 212(1), 49-60.

9. नागाई, टी., इमामुरा, एम., उगी, एस., मोरी, एम., अरिगा, एच., ताजीमा, टी., ... और तनाका, वाई. (2021)। डीपीपी-4 अवरोधन पैसिरोटाइड उपचार के कारण होने वाले हाइपरग्लाइसेमिया को कम करता है: एक्रोमेगाली का एक केस रिपोर्ट। एंडोक्रिनोलॉजी, डायबिटीज और मेटाबॉलिज्म केस रिपोर्ट, 2021(1), 20-0202।

10. खू, बी., और ग्रॉसमैन, ए. (2019)। कुशिंग रोग के उपचार में पैसिरोटाइड। एंडोक्राइनोलॉजी और मेटाबॉलिज्म की विशेषज्ञ समीक्षा, 14(3), 169-179।