Gimeracil Cas 103766-25-2

(1) गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्यूमर का उपचार
गैस्ट्रिक कैंसर: टेगियो कैप्सूल (ts -1) के मुख्य घटक के रूप में, Tegafur और Ateiracile के साथ संयुक्त जेमोस्टैट का उपयोग उन्नत गैस्ट्रिक कैंसर के प्रथम-पंक्ति उपचार के लिए किया जाता है। JCOG9912 परीक्षण से पता चला कि Tegio समूह का औसत अस्तित्व का समय 12.5 महीने था, जो 5- फू मोनोथेरेपी समूह के 10.1 महीने से बेहतर था।
कोलोरेक्टल कैंसर: फोल्फोक्सिरी रेजिमेन में एक डीपीडी न्यूनाधिक के रूप में, इरिनोटेकन और ऑक्सिप्लिप्लैटिन के साथ संयुक्त, चरण III अध्ययनों ने 65% की एक उद्देश्य प्रतिक्रिया दर (ओआरआर) दिखाया है, जो पारंपरिक रेजिमेंस की तुलना में 18% अधिक है।

(२) अग्नाशयी कैंसर का अनुप्रयोग
Gemcitabine और Tigio (GS थेरेपी) के संयोजन चिकित्सा में, Gemcitabine 5- फू की एक प्रभावी एकाग्रता बनाए रखकर सहक्रियात्मक प्रभाव को बढ़ाता है। जापानी गेस्ट अध्ययन ने पुष्टि की कि स्थानीय रूप से उन्नत अग्नाशय के कैंसर की 1- वर्ष की जीवित रहने की दर 42% से बढ़कर 63% हो गई।
(३) अन्य ठोस ट्यूमर की खोज
स्तन कैंसर और गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर के चरण II नैदानिक ​​परीक्षणों में, कैपेसिटाबाइन के साथ संयुक्त जेमिसिटाबाइन ने 72%की रोग नियंत्रण दर (डीसीआर) दिखाया, विशेष रूप से उच्च डीपीडी गतिविधि वाले रोगियों के लिए।

(1) टाइगियो कैप्सूल का सहयोगी डिजाइन
Tigafur (ft): 5- फू के एक prodrug के रूप में, यह यकृत माइक्रोसोमल CYP2A6 की कार्रवाई के तहत एक सक्रिय घटक में परिवर्तित हो जाता है।
OXO: आंतों के म्यूकोसा में वितरित, चुनिंदा रूप से फॉस्फोरिबोसिलट्रांसफेरेज़ (ओपीआरटी) को रोकता है और आंतों की विषाक्तता को कम करता है।
जिमोस्ट: प्लाज्मा {{{0}}} डीपीडी निषेध के माध्यम से फू एकाग्रता, 1: 0.4: 1 के तीन घटक दाढ़ अनुपात के साथ प्रभावकारिता और विषाक्तता के बीच संतुलन प्राप्त करना।

(२) संयोजन कीमोथेरेपी प्रोटोकॉल का उदाहरण
S -1+ Cisplatin (SP Regimen): गैस्ट्रिक कैंसर के लिए नवदजुवंत कीमोथेरेपी में, ORR 58% तक पहुंचता है और पैथोलॉजिकल पूर्ण प्रतिक्रिया दर (PCR) 12% है, जो ECF रेजिमेन की तुलना में काफी बेहतर है।
S -1+ paclitaxel: HER2 नकारात्मक गैस्ट्रिक कैंसर के लिए, चरण I/II अध्ययन में रिपोर्ट किए गए मंझला प्रगति मुक्त उत्तरजीविता (PFS) 6.8 महीने है, जो पैक्लिटैक्सेल मोनोथेरेपी के 4.2 महीने से बेहतर है।
(३) व्यक्तिगत दवा वितरण रणनीति
रोगियों में DPD जीन बहुरूपता (जैसे 2A/2A प्रकार) का पता लगाने और Giemster खुराक के समायोजन का मार्गदर्शन करके एंजाइम गतिविधि की भविष्यवाणी करना। UMIN000002345 प्रयोग से पता चला कि जीनोटाइप समूह में ग्रेड III-IV विषाक्तता की घटना 42% से घटकर 23% हो गई।

बुजुर्ग ट्यूमर का उपचार
75 वर्ष या उससे अधिक आयु के रोगियों के लिए, Tegio की खुराक को 40mg/m to बोली में समायोजित किया जाता है, और Gimostat 5- फू की कार्रवाई समय को लम्बा करके चयापचय मंदी के लिए क्षतिपूर्ति करता है। JGCOG1213 अध्ययन ने पुष्टि की कि इस आहार की प्रभावकारिता उन्नत गैस्ट्रिक कैंसर के साथ बुजुर्ग रोगियों में मानक खुराक के बराबर है, लेकिन न्यूट्रोपेनिया की घटनाओं में 15%की कमी आई है।

रूपांतरण चिकित्सा का अनुप्रयोग
कोलोरेक्टल कैंसर के लिवर मेटास्टेसिस में, टेगियो और बेवाकिज़ुमैब के संयोजन का उपयोग एक अनुवाद कीमोथेरेपी रेजिमेन के रूप में किया जाता है, जबकि गिस्मोस्ट दवा के संपर्क को बनाए रखकर ट्यूमर प्रतिगमन को बढ़ावा देता है। एक पूर्वव्यापी अध्ययन से पता चला है कि r 0 लकीर दर 18% से बढ़कर 34% हो गई।
उपशामक देखभाल का मूल्य
उन्नत एसोफैगल कैंसर के लिए, Tegio में कठिनाइयों को निगलने में काफी सुधार हो सकता है और 27 अंकों से जीवन स्कोर (EORTC QLQ-OES18) की गुणवत्ता में वृद्धि हो सकती है, जो इष्टतम सहायक उपचार से बेहतर है।

नया prodrug डिजाइन टेम्पलेट
DPD निरोधात्मक गुणों का उपयोग करके दोहरे कार्यात्मक prodrug अणुओं को विकसित करेंगिमेरैसिल। उदाहरण के लिए, क्लीवेबल लिंकर्स के माध्यम से Topoisomerase इनहिबिटर के साथ Giemster को जोड़कर, ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट उत्तरदायी दवा रिलीज प्राप्त की जा सकती है।
नैनो दवा वितरण तंत्र
सह लोडिंग Gimostat और 5- fu पर मेसोपोरस सिलिका नैनोपार्टिकल्स (एमएसएन) ईपीआर प्रभाव के माध्यम से ट्यूमर लक्ष्य को बढ़ाता है। पशु प्रयोगों से पता चला कि ट्यूमर साइट पर दवा की एकाग्रता में 6.8 गुना वृद्धि हुई है, और कार्डियोटॉक्सिक संकेतक ट्रोपोनिन I स्तर में 45%की कमी आई है।

प्रतिरक्षा संयोजन चिकित्सा की खोज
जिमोस्ट 5- फू के एक्शन समय को लम्बा करने के द्वारा ट्यूमर से जुड़े मैक्रोफेज (टीएएम) के एम 1 ध्रुवीकरण को बढ़ाता है, और जब पीडी -1 अवरोधकों के साथ संयुक्त होता है, तो यह साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट घुसपैठ को बढ़ा सकता है। प्रीक्लिनिकल मॉडल से पता चला कि संयोजन समूह की ट्यूमर की वृद्धि अवरोध दर 78% तक पहुंच गई, जो कि मोनोथेरेपी समूह की तुलना में 42% अधिक थी।

एंटीवायरल अनुसंधान
इन विट्रो प्रयोगों में पाया गया है कि जेमोस्टैट का Zika वायरस (ZIKV) NS5 पोलीमरेज़ पर निरोधात्मक प्रभाव होता है, जिसमें 12.7 μ मीटर के आधे अधिकतम निरोधात्मक एकाग्रता (IC50) के साथ होता है, और सोफोस्बुवीर के साथ संयुक्त होने पर सिनर्जिस्टिक एंटीवायरल प्रभाव दिखाता है।
जीवाणुरोधी गतिविधि का अन्वेषण
ड्रग-प्रतिरोधी स्टैफिलोकोकस ऑरियस के लिए, गिमोस्टैट 64 μ g/mL के MIC मान के साथ, DiHydropteroate Synthase (DHPS) को रोककर जीवाणुरोधी प्रभाव डालता है। हालांकि नैदानिक ​​दवा एकाग्रता से अधिक है, यह संरचनात्मक अनुकूलन के लिए एक नया लक्ष्य प्रदान करता है।

न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों पर अनुसंधान
प्रारंभिक अध्ययनों से पता चला है कि जेमोस्टैट रक्त-मस्तिष्क की बाधा को पार कर सकता है और थाइमिन चयापचय को विनियमित करके अल्जाइमर रोग मॉडल चूहों में संज्ञानात्मक कार्य में सुधार कर सकता है। विशिष्ट तंत्र अभी भी जांच के दायरे में है।

गैस्ट्रिक कैंसर का पेरिऑपरेटिव उपचार (JCOG1301 परीक्षण)
समाधान: Ceio 80mg/m g bid d 1-14+ cisplatin 60mg/m k d8q3w x 3 चक्र
परिणाम: r 0 लकीर की दर 83%थी, 3- वर्ष DFS दर 62%थी, और पोस्टऑपरेटिव एडजुवेंट कीमोथेरेपी समूह के साथ तुलना में, यह 11%तक बढ़ गया
विषाक्तता प्रबंधन: Giemster की खुराक को समायोजित करके, ग्रेड III या उससे अधिक के हेमटोलॉजिकल विषाक्तता को 52% से कम कर दिया गया था।
कोलोरेक्टल कैंसर के यकृत मेटास्टेसिस के लिए रूपांतरण चिकित्सा (ओपीस अध्ययन)
समाधान: folfoxiri (irinotecan+oxaliplatin+fluorouracil)+Gemcitabine 9mg बोली

परिणाम: यकृत मेटास्टेसिस की उद्देश्य प्रतिक्रिया दर (ORR) 69%थी, r 0 लकीर दर 34%थी, और माध्य OS 33 महीने था

इनोवेशन पॉइंट: जिमोस एनवॉय 5- फू की कार्रवाई की अवधि को 48 घंटे तक बढ़ाता है, ऑक्सलीप्लैटिन के साथ इसके सहक्रियात्मक प्रभाव को बढ़ाता है

अग्नाशय के कैंसर के लिए नवजात चिकित्सा चिकित्सा (propanc -1 परीक्षण)
योजना: Gemcitabine 1000mg/m {d1,8, 15+ tegio 30mg/m k bid d 1-28 q4w × 3 चक्र
परिणाम: r 0 लकीर की दर 42% थी, जो साधारण सर्जरी समूह की तुलना में 18% अधिक थी, और माध्य OS 6.3 महीने तक लंबे समय तक था
तंत्र: Gemcitabine ट्यूमर ऊतक में 5- फू की एकाग्रता को बनाए रखकर जेमिसिटाबाइन के डीएनए क्षति प्रभाव को बढ़ाता है

खुराक समायोजन मानक
गुर्दे की अपर्याप्तता: जब क्रिएटिनिन क्लीयरेंस दर 50ml/मिनट से कम होती है, तो Tegio की खुराक 20% से कम हो जाती है
लिवर डिसफंक्शन: गिमोस्टैट एयूसी में 35% की वृद्धि वाले बाल पुघ क्लास बी रोगियों को करीबी निगरानी की आवश्यकता होती है
विषाक्तता रोकथाम और नियंत्रण रणनीतियाँ

हेमटोलॉजिकल विषाक्तता: जी-सीएसएफ (पीईजी आरएचजी सीएसएफ 6 एमजी डी 2) का रोगनिरोधी प्रशासन ग्रेड IV न्यूट्रोपेनिया की घटना को 32% से 8% तक कम कर सकता है
गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रिएक्शन: एरीपिपिटन के ट्रिपल एंटीमेटिक रेजिमेन के साथ संयुक्त, CINV की घटना 68% से घटकर 68% से 41% हो गई
ड्रग इंटरेक्शन
CYP2A6 इनहिबिटर (जैसे कि सिप्रोफ्लोक्सासिन): टेगाफुर के रूपांतरण को बढ़ाएं और 5- फू संबंधित विषाक्तता की निगरानी की आवश्यकता है
फ्लोरोरासिल एन्हांसर्स (जैसे कि मेथोट्रेक्सेट): म्यूकोसल सूजन को खराब कर सकते हैं, और प्रशासन अनुक्रम को समायोजित करने की आवश्यकता है

बायोमार्कर का विकास
व्यक्तिगत दवा का मार्गदर्शन करने के लिए रोगी मूत्र में यूरैसिल/डायहाइड्रोरासिल के अनुपात के आधार पर, डीपीडी गतिविधि के लिए एक रैपिड डिटेक्शन किट स्थापित करें। वर्तमान में, एक प्रोटोटाइप उत्पाद ने नैदानिक ​​परीक्षण चरण में प्रवेश किया है।
बुद्धिमान दवा वितरण प्रणाली
पीएच संवेदनशील नैनोकणों को विकसित करना और ट्यूमर साइट पर जेमिसिटाबाइन के प्रोग्राम किए गए रिलीज को प्राप्त करने के लिए ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट के पीएच ग्रेडिएंट का उपयोग करना। पशु प्रयोगों ने 12: 1 का ट्यूमर/प्लाज्मा दवा एकाग्रता अनुपात दिखाया है।

सिंथेटिक जीव विज्ञान का अनुप्रयोग
जीन एडिटिंग तकनीक के माध्यम से डीपीडी की कमी वाले ट्यूमर सेल लाइनों का निर्माण और सहायक प्रभाव का अध्ययन करनागिमेरैसिलकार-टी सेल थेरेपी को बढ़ाने में। इन विट्रो प्रयोगों में एक 2 दिखाया गया है। 3- ट्यूमर हत्या दक्षता में गुना वृद्धि।