ऑस्टियोपोरोसिस दुनिया भर में सबसे आम हड्डी चयापचय रोग है, और इसकी घटना दर में उम्र . के साथ महत्वपूर्ण रूप से बढ़ जाती है, आंकड़ों के अनुसार, लगभग एक-तिहाई महिलाएं और 50 साल की उम्र में एक-पांचवें पुरुष ऑस्टियोपोरोटिक फ्रैक्चर से पीड़ित होंगे {{4} एस्ट्रोजन रिसेप्टर मॉड्यूलेटर (SERM), आदि . ये दवाएं ऑस्टियोक्लास्ट गतिविधि को रोककर हड्डी के नुकसान को कम करती हैं, लेकिन वे मौजूदा हड्डी माइक्रोस्ट्रक्चर क्षति . को उलट नहीं सकते हैं
हाल के वर्षों में, हड्डी को बढ़ावा देने वाली दवा का विकासटेरिपैराटाइडपेप्टाइडऑस्टियोपोरोसिस . के उपचार के लिए एक क्रांतिकारी सफलता लाई है, जैसा कि पहली अनुमोदित हड्डी-प्रमोटिंग दवा के रूप में, टेरीपराटाइड सीधे प्राकृतिक पैराथाइरॉइड हर्मोन (पीटीएच) की जैविक गतिविधि का अनुकरण करके ओस्टियोब्लास्ट के विभेदीकरण और कार्य को उत्तेजित करता है, जो कि बोन क्वालिटी {2 {2 {2 {2 {2 {2 के बीच में है, आणविक तंत्र, नैदानिक प्रभावकारिता, सुरक्षा और लागू आबादी जैसे पहलुओं से एंटी-बोन पुनरुत्थान दवाएं, और ऑस्टियोपोरोसिस . के उपचार में टेरीपराटाइड के नैदानिक अनुप्रयोग मूल्य का पता लगाएं
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टेरिपारैटाइड पाउडर सीओए
हड्डी के गठन और एंटी-बोन पुनरुत्थान को बढ़ावा देने वाली दवाओं के आणविक तंत्र की तुलना
टेरिपराटाइड का हड्डी-संवर्धन तंत्र
Teriparatide, एमिनो-टर्मिनल 1-34 regmment (rhpth 1-34) है, जो कि 4117 . 8 da .} के आणविक भार के साथ पुनर्मूल्यांकन मानव पैराथाइरॉइड हार्मोन (pth) के साथ है। विशेष रूप से हड्डी कोशिकाओं की सतह पर PTH1 रिसेप्टर (PTH1R) से बांधें।
संकेत संक्रमण मार्ग
Teriparatide PTH1R से जुड़ने के बाद, यह GS प्रोटीन-मध्यस्थता CAMP/PKA शास्त्रीय सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करता है और साथ ही साथ -अरेस्टिन-निर्भर गैर-शास्त्रीय सिग्नलिंग मार्ग . को सक्रिय करता है।
सीधे ओस्टियोब्लास्ट भेदभाव को उत्तेजित करें:क्षारीय फॉस्फेट (एएलपी), ओस्टियोकैल्सिन (ओसीएन), और टाइप I कोलेजन (COL1A1) के अभिव्यक्तियों को ऊपर-विनियमित करें, और मैट्रिक्स खनिजकरण को बढ़ावा दें;
हड्डी पुनर्जीवन संतुलन को विनियमित करें:अत्यधिक हड्डी के पुनरुत्थान से बचने के लिए IGF -1 ऑटोक्राइन सर्किट के माध्यम से ओस्टियोक्लास्ट गतिविधि को रोकें;
हड्डी के माइक्रोस्ट्रक्चर में सुधार: ट्रैबेकुला की मोटाई और कनेक्टिविटी को बढ़ाना, हड्डी की गुणवत्ता में काफी वृद्धि . को बढ़ाना
हड्डी के पुनर्निर्माण का गतिशील विनियमन
टेरिपारैटाइड का प्रभाव समय-निर्भर है:
प्रारंभिक चरण (1-3 महीने):मुख्य रूप से ओस्टियोब्लास्ट के प्रसार और भेदभाव को बढ़ावा देता है, और हड्डी के गठन मार्कर (जैसे पिनप) में काफी वृद्धि होती है;
मिड-टर्म (3-6 महीने):हड्डी के गठन और हड्डी का पुनरुत्थान एक गतिशील संतुलन तक पहुंचता है, और अस्थि खनिज घनत्व (बीएमडी) में लगातार वृद्धि शुरू होती है;
Long-term (>12 महीने):लगातार हड्डी के माइक्रोस्ट्रक्चर में सुधार करें और फ्रैक्चर के जोखिम को कम करें .
एंटी-बोन पुनर्जीवन दवाओं के आणविक तंत्र
एंटी-बोन पुनरुत्थान दवाएं ऑस्टियोक्लास्ट गतिविधि को बाधित करके हड्डी के नुकसान को कम करती हैं और मुख्य रूप से निम्नलिखित श्रेणियां शामिल हैं:
बिसफ़ॉस्फ़ोनेट्स
Bisphosphonates अस्थि हाइड्रॉक्सपैटाइट . को बाध्य करके ओस्टियोक्लास्ट-मध्यस्थता हड्डी पुनरुत्थान को बाधित करते हैं, इसकी कार्रवाई के तंत्र में शामिल हैं:
फ़ार्नेसिक पाइरोफॉस्फेट सिंथेज़ (एफपीपीएस) का निषेध: ओस्टियोक्लास्ट में छोटे जी प्रोटीन के आइसोप्रीन को अवरुद्ध करना, ओस्टियोक्लास्ट एपोप्टोसिस के लिए अग्रणी;
ओस्टियोक्लास्ट एपोप्टोसिस को प्रेरित करना: माइटोकॉन्ड्रियल पाथवे या डेथ रिसेप्टर पाथवे को सक्रिय करके;
ओस्टियोक्लास्ट भर्ती को रोकें: RANKL की अभिव्यक्ति को कम करें और ओस्टियोक्लास्ट अग्रदूतों के भेदभाव को रोकें .
डेनोसुमैब
Disumab एक पूरी तरह से मानवकृत Rancl मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है जो RANKL-रैंक सिग्नलिंग मार्ग . को अवरुद्ध करके ओस्टियोक्लास्ट भेदभाव और सक्रियण को रोकता है, इसकी विशेषताओं में शामिल हैं:
उच्च-आत्मीयता बाध्य रैंक: पृथक्करण स्थिरांक (kd) 10^-12 m है, जो प्राकृतिक OPG की तुलना में बहुत अधिक है;
तेजी से हड्डी के टर्नओवर मार्करों को कम करें: प्रशासन के बाद 3 दिनों के भीतर सीटीएक्स का स्तर काफी कम हो सकता है;
प्रतिवर्ती प्रभाव: अस्थि टर्नओवर मार्कर दवा वापसी के बाद 6 से 12 महीनों के भीतर बेसलाइन स्तर पर लौट सकते हैं .
कैल्सिटोनिन्स
कैल्सीटोनिन ओस्टियोक्लास्ट्स की सतह पर कैल्सीटोनिन रिसेप्टर (सीटीआर) को बांधकर ओस्टियोक्लास्ट गतिविधि को रोकता है . इसकी कार्रवाई के तंत्र में शामिल हैं:
CAMP/PKA मार्ग को सक्रिय करें: ओस्टियोक्लास्ट में इंट्रासेल्युलर कैल्शियम आयन एकाग्रता को कम करें और साइटोस्केलेटल पुनर्व्यवस्था को रोकें;
ओस्टियोक्लास्ट की संख्या को कम करें: ओस्टियोक्लास्ट अग्रदूतों के प्रसार और भेदभाव को रोकें;
केंद्रीय एनाल्जेसिक प्रभाव: हाइपोथैलेमस . में ओपिओइड रिसेप्टर्स को सक्रिय करके हड्डी के दर्द से राहत देता है
तंत्र तुलना और सारांश
नैदानिक प्रभावकारिता की तुलना
अस्थि खनिज घनत्व (बीएमडी) में परिवर्तन
टेरिपारैटाइड का बीएमडी एन्हांसमेंट इफेक्ट
नैदानिक अध्ययनों से पता चला है कि टेरिपारैटाइड उपचार काठ की रीढ़ और हिप . में बीएमडी को काफी बढ़ा सकता है
लम्बर बीएमडी
औसतन, यह 18 महीने के उपचार के बाद 9.7% -13.5% बढ़ गया;
कुल हिप बीएमडी
यह 18 महीने के उपचार के बाद औसतन 2.6% -6.2% तक बढ़ गया;
ऊरु गर्दन बीएमडी
18 महीने के उपचार के बाद औसत वृद्धि 2 . 8% -5.5% थी।
एंटी-बोन पुनर्जीवन दवाओं का बीएमडी रखरखाव प्रभाव
बिसफ़ॉस्फ़ोनेट्स
3 साल के उपचार के बाद, काठ का बीएमडी 5 . 3%-8.8%की वृद्धि हुई, और हिप बीएमडी में 2.2%-6.2%की वृद्धि हुई।
डिसुमब
3 साल के उपचार के बाद, काठ का बीएमडी में 9 . 2%की वृद्धि हुई, और कुल हिप बीएमडी में 6.0%की वृद्धि हुई।
कैल्सीटोनिन
उपचार के एक वर्ष के बाद, काठ का बीएमडी लगभग 1% से 2% बढ़ गया, और प्रभाव अन्य दवाओं की तुलना में काफी कमजोर था .
फ्रैक्चर का जोखिम कम हो गया
टेरीपराटाइड का फ्रैक्चर रोकथाम प्रभाव
कशेरुका फ्रैक्चर: 65% (vs . प्लेसबो) से कम जोखिम;
गैर-कशेरुकी फ्रैक्चर: 53% से कम जोखिम (vs . प्लेसबो);
नैदानिक फ्रैक्चर: 55% से कम जोखिम (vs . प्लेसबो) .
एंटी-बोन पुनर्जीवन दवाओं का फ्रैक्चर रोकथाम प्रभाव
बिसफ़ॉस्फ़ोनेट्स:
कशेरुक फ्रैक्चर: 40%-70%से जोखिम कम करें;
गैर-कशेरुकी फ्रैक्चर: 20%-50%तक जोखिम कम करें;
डिसुमब
कशेरुक फ्रैक्चर: 68%तक जोखिम कम;
गैर-कशेरुकी फ्रैक्चर: 20%तक जोखिम कम;
कैल्सिटोनिन्स
कशेरुक फ्रैक्चर: केवल पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में लगभग 36% जोखिम को कम करें;
गैर-कशेरुकी फ्रैक्चर: कोई महत्वपूर्ण कमी प्रभाव .}
चिकित्सीय प्रभावों की तुलना और सारांश
सुरक्षा और प्रतिकूल प्रतिक्रिया
की सुरक्षा विचारटेरिपैराटाइडपेप्टाइड
ओस्टियोसारकोमा का जोखिम
पशु प्रयोगों से पता चला है कि टेरिपारैटाइड के दीर्घकालिक उच्च-खुराक के उपयोग से ओस्टियोसारकोमा के जोखिम को बढ़ा सकता है, लेकिन मानव नैदानिक परीक्षणों ने सहसंबंध की पुष्टि नहीं की है . एफडीए ने 24 महीने से अधिक की जीवनकाल संचयी उपचार सीमा को हटा दिया है, लेकिन घरेलू निर्देश अभी भी इस सीमा . को रिटाते हैं।
अतिकैल्शियमरक्तता
टेरीपराटाइड उपचार के दौरान हाइपरलकसीमिया की घटना लगभग 11%थी, और यह गुर्दे की अपर्याप्तता वाले रोगियों में अधिक सामान्य था . रक्त कैल्शियम के स्तर की निगरानी करने की आवश्यकता है . दवा को निलंबित किया जाना चाहिए यदि आवश्यक हो तो .}
अन्य प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं
मतली (लगभग 11%), अंग दर्द (लगभग 7%), सिरदर्द (लगभग 6%);
इंजेक्शन साइट प्रतिक्रियाएं (लगभग 3%), ज्यादातर हल्के से मध्यम;
ऑर्थोस्टैटिक हाइपोटेंशन (दुर्लभ, घटना<1%).
एंटी-बोन पुनर्जीवन दवाओं के सुरक्षा विचार
बिसफ़ॉस्फ़ोनेट्स
तीव्र चरण प्रतिक्रियाएं: बुखार, मायलगिया, आर्थ्राल्जिया (घटना दर लगभग 10%-30%);
मैंडिबुलर ओस्टियोनेक्रोसिस (ONJ): घटना दर लगभग 0 . 1%-1%है, और यह दवा की अवधि के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध है।
Atypical femoral fractures (AFF) : The risk increases with long-term use (>3 साल), लगभग 0 . 03%-0.1%की घटना दर के साथ।
डिसुमब
हाइपोकैल्सीमिया: घटना दर लगभग 1 . 7%है, और कैल्शियम की खुराक और विटामिन डी की आवश्यकता होती है।
ONJ: घटना दर लगभग 1%-2%है, जो कि Bisphosphonates . से अधिक है
दवा वापसी के बाद अस्थि हानि रिबाउंड: ड्रग वापसी के बाद एक वर्ष के भीतर कशेरुक फ्रैक्चर का जोखिम बढ़ जाता है .
कैल्सिटोनिन्स
Risk of malignant tumors: Long-term use (>6 महीने) घातक ट्यूमर (या =1.43) के जोखिम को बढ़ा सकता है;
एलर्जी की प्रतिक्रिया: घटना दर लगभग 0 . 1% से 1% . गंभीर मामलों में है, दवा निकासी की आवश्यकता होती है।
सुरक्षा तुलना का सारांश
नैदानिक अनुप्रयोग दिशानिर्देश और सिफारिशें
लागू जनसंख्या
"टेरिपारैटाइड (2024 संस्करण) के साथ ऑस्टियोपोरोटिक फ्रैक्चर के उपचार पर" चीनी विशेषज्ञ सहमति "के अनुसार, निम्नलिखित रोगियों को उपयोग करने की सिफारिश की जाती हैटेरिपैराटाइडपेप्टाइडपहला:
फ्रैक्चर के अत्यधिक उच्च जोखिम वाले मरीज
हाल ही में, भंगुर फ्रैक्चर (जैसे कि कूल्हे के फ्रैक्चर, कशेरुक शरीर, और डिस्टल त्रिज्या) हुआ;
बहुजलक फ्रैक्चर
एंटी-ओस्टियोपोरोसिस उपचार के दौरान अभी भी फ्रैक्चर हुआ .}
पेरिऑपरेटिव अवधि के दौरान ऑस्टियोपोरोटिक फ्रैक्चर वाले मरीज
प्रारंभिक उपयोग फ्रैक्चर हीलिंग को बढ़ावा दे सकता है और आंतरिक निर्धारण विफलता के जोखिम को कम कर सकता है .
कम हड्डी के टर्नओवर ऑस्टियोपोरोसिस वाले मरीज
जब पारंपरिक एंटी-बोन पुनर्जीवन दवाओं की प्रभावकारिता असंतोषजनक होती है, तो स्विचिंग उपचार को . माना जा सकता है
उपचार योजना
अनुशंसित खुराक: 20UG/ दिन, चमड़े के नीचे के इंजेक्शन, एक उपचार पाठ्यक्रम के साथ 24 महीने से अधिक नहीं;
बुजुर्ग रोगी: उम्र के अनुसार खुराक को समायोजित करने की आवश्यकता नहीं है;
गुर्दे की अपर्याप्तता वाले मरीज: ईजीएफआर के साथ सावधानी के साथ उपयोग करें<30ml/min, and closely monitor the blood calcium level.
अनुक्रमिक उपचार: टेरिपारैटाइड के विच्छेदन के बाद, एंटी-बोन पुनर्जीवन दवाओं का उपयोग क्रमिक रूप से किया जाना चाहिए ताकि बीएमडी . को बनाए रखने या आगे बढ़ाने के लिए क्रमिक रूप से उपयोग किया जा सके।
मतभेद
पूर्ण मतभेद:
अस्थिभंग
हड्डी रोगों के लिए रेडियोथेरेपी का इतिहास
ट्यूमर का बोन मेटास्टेसिस
अतिकैल्शियमरक्तता
गंभीर गुर्दे की अपर्याप्तता (ईजीएफआर)<15ml/min)
18 वर्ष से कम आयु के किशोरों और उन लोगों के साथ जो . . के साथ हैं
सापेक्ष contraindications:
गर्भवती और स्तनपान कराने वाली महिलाएं
प्राथमिक हाइपरपरैथायराइडिज्म .
भविष्य के अनुसंधान निर्देश
लंबे समय से अभिनय की तैयारी और नए प्रशासन के तरीके
निरंतर-रिलीज़ माइक्रोस्फीयर की तैयारी: पीएलजीए जैसी उच्च-आणविक सामग्री के साथ दवाओं को एनकैप्सुलेट करके, उन्हें सप्ताह में एक बार या महीने में एक बार प्रशासित किया जा सकता है, जिससे रोगी अनुपालन . को बढ़ाया जा सकता है।
ट्रांसडर्मल पैच: चरण II नैदानिक अनुसंधान चरण में, उन्हें बुजुर्ग रोगियों के लिए दवा की सुविधा में सुधार करने की उम्मीद है .
स्थानीय निरंतर-रिलीज़ सिस्टम: जैसे कि पीटीएच-कोलेजन समग्र सामग्री, फ्रैक्चर की मरम्मत के लिए उपयोग किया जाता है और हड्डी के उपचार को बढ़ावा देता है .
व्यक्तिगत उपचार और जीनोटाइपिंग
PTH1R बहुरूपता: rs10500783 लोकस में भिन्नता टेरीपराटाइड के चिकित्सीय प्रभाव को प्रभावित कर सकती है, और जीनोटाइपिंग प्रमुख आबादी की स्क्रीनिंग के लिए सहायक है .}
आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस प्रेडिक्शन मॉडल: व्यक्तिगत उपचार निर्णयों को प्राप्त करने के लिए FRAX® स्कोर, बोन टर्नओवर मार्कर और मल्टी-जीन स्कोर को एकीकृत करना .
संयुक्त उपचार रणनीतियों का अनुकूलन
Teriparatide + bisphosphonates: अनुक्रमिक उपचार काठ का रीढ़ और हिप . में बीएमडी को काफी बढ़ा सकता है
Teriparatide + Desumab: एक वर्ष के लिए संयुक्त उपचार हिप बीएमडी को काफी बढ़ा सकता है, लेकिन फ्रैक्चर जोखिम में कमी पर कोई डेटा नहीं है .
अल्पकालिक संयुक्त चिकित्सा: यह नए निदान किए गए फ्रैक्चर वाले या पेरिऑपरेटिव अवधि के दौरान रोगियों के लिए लागू होता है, लेकिन लागत और लाभों को . का वजन करने की आवश्यकता है
निष्कर्ष
टेरिपैराटाइडपेप्टाइड, वर्तमान में एकमात्र अनुमोदित हड्डी-प्रमोटिंग दवा के रूप में, मूल रूप से ओस्टियोब्लास्ट की गतिविधि को उत्तेजित करके सीधे हड्डी के माइक्रोस्ट्रक्चर में सुधार करता है, अत्यधिक उच्च फ्रैक्चर जोखिम वाले रोगियों के लिए एक नया उपचार विकल्प प्रदान करता है . एंटी-बोन पुनरुत्थान के साथ संयुक्त आवेदन की रणनीति तेजी से बढ़ाने के लिए { भविष्य में, लंबे समय से अभिनय की तैयारी और व्यक्तिगत उपचार रणनीतियों की उन्नति के विकास के साथ, टेरीपारैटाइड को ओस्टियोपोरोसिस . के उपचार में अधिक महत्वपूर्ण भूमिका निभाने की उम्मीद है, हालांकि, इसकी सुरक्षा निगरानी के लिए अभी भी निरंतर ध्यान देने की आवश्यकता है, विशेष रूप से ओस्टोसारकोमा जोखिम के दीर्घकालिक मूल्यांकन और रोगियों के लिए लाभ को अधिकतम करने के लिए .
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