मैक्रोफेज-मध्यस्थ एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाओं को विनियमित करने में कोलेस्ट्रॉल चयापचय की भूमिका

अमूर्त

कोलेस्ट्रॉलचयापचय मैक्रोफेज के कार्य और ध्रुवीकरण में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जो कैंसर की प्रगति में विविध भूमिकाओं वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं की एक विषम आबादी है। यह लेख इस बात की वर्तमान समझ का पता लगाता है कि कोलेस्ट्रॉल चयापचय मैक्रोफेज-मध्यस्थ एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाओं को कैसे नियंत्रित करता है, संभावित चिकित्सीय रणनीतियों पर प्रकाश डालता है।

परिचय

कोलेस्ट्रॉल चयापचय एक जटिल जैविक प्रक्रिया है जिसमें शरीर के भीतर कोलेस्ट्रॉल का संश्लेषण, परिवहन, भंडारण और विघटन शामिल है। कोलेस्ट्रॉल एक आवश्यक लिपिड अणु है जो कोशिका झिल्ली के संरचनात्मक घटक के रूप में कार्य करता है और विभिन्न हार्मोन, पित्त अम्ल और विटामिन डी के संश्लेषण के लिए एक अग्रदूत है।

शरीर में कोलेस्ट्रॉल का अधिकांश भाग यकृत और आंत में संश्लेषित होता है, जिसमें यकृत संश्लेषण का प्राथमिक स्थल होता है। कोलेस्ट्रॉल का संश्लेषण सेलुलर चयापचय के उप-उत्पाद एसिटाइल-सीओए के 3-हाइड्रॉक्सी-3-मिथाइलग्लूटारिल-सीओए (एचएमजी-सीओए) में रूपांतरण से शुरू होता है। यह प्रतिक्रिया एंजाइम एचएमजी-सीओए रिडक्टेस द्वारा उत्प्रेरित होती है, जो कोलेस्ट्रॉल संश्लेषण में एक प्रमुख नियामक एंजाइम है।

एक बार संश्लेषित होने के बाद, कोलेस्ट्रॉल को लिपोप्रोटीन कणों में पूरे शरीर में पहुँचाया जाता है। लिपोप्रोटीन के मुख्य वर्ग उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एचडीएल), निम्न घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एलडीएल) और बहुत कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (वीएलडीएल) हैं। एचडीएल कण कोलेस्ट्रॉल को ऊतकों से वापस लीवर में उत्सर्जन के लिए ले जाते हैं, जबकि एलडीएल और वीएलडीएल कण कोलेस्ट्रॉल को लीवर से ऊतकों में ले जाते हैं।

मैक्रोफेज में कोलेस्ट्रॉल चयापचय

मैक्रोफेज झिल्ली जैवजनन, संकेतन और साइटोकाइन उत्पादन के लिए कोलेस्ट्रॉल पर निर्भर करते हैं। कोलेस्ट्रॉल को अंतर्जात रूप से संश्लेषित किया जा सकता है या स्कैवेंजर रिसेप्टर्स के माध्यम से पर्यावरण से प्राप्त किया जा सकता है। कोलेस्ट्रॉल संश्लेषण और बहिर्वाह के बीच संतुलन को विभिन्न एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों द्वारा कड़ाई से नियंत्रित किया जाता है, जिसमें 3-हाइड्रॉक्सी-3-मिथाइलग्लूटारील-सीओए रिडक्टेस (एचएमजीसीआर) और एटीपी-बाइंडिंग कैसेट ट्रांसपोर्टर (एबीसी) शामिल हैं।

मैक्रोफेज ध्रुवीकरण में कोलेस्ट्रॉल चयापचय की भूमिका

एम1 (क्लासिकली एक्टिवेटेड) या एम2 (वैकल्पिक रूप से एक्टिवेटेड) फेनोटाइप की ओर मैक्रोफेज ध्रुवीकरण कोलेस्ट्रॉल मेटाबोलिज्म से प्रभावित होता है। एम1 मैक्रोफेज, जो उच्च प्रोइंफ्लेमेटरी साइटोकाइन उत्पादन की विशेषता रखते हैं, उन्हें इष्टतम कार्य के लिए कोलेस्ट्रॉल की आवश्यकता होती है। इसके विपरीत, एम2 मैक्रोफेज, जो ट्यूमर के विकास और एंजियोजेनेसिस को बढ़ावा देते हैं, बढ़े हुए कोलेस्ट्रॉल भंडारण से जुड़े होते हैं।

कोलेस्ट्रॉल चयापचय और मैक्रोफेज-मध्यस्थता एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाएं

एकत्रित साक्ष्य बताते हैं कि कोलेस्ट्रॉल चयापचय को नियंत्रित करने से मैक्रोफेज ध्रुवीकरण को एंटीट्यूमर फेनोटाइप की ओर मोड़ा जा सकता है। उदाहरण के लिए, HMGCR अवरोधकों के माध्यम से कोलेस्ट्रॉल संश्लेषण को रोकना M1 ध्रुवीकरण को बढ़ावा देता है और मैक्रोफेज-मध्यस्थ ट्यूमर को मारने में वृद्धि करता है। इसके विपरीत, ABC ट्रांसपोर्टरों को बढ़ाकर कोलेस्ट्रॉल के प्रवाह को उत्तेजित करना M2 ध्रुवीकरण और ट्यूमर की प्रगति को बढ़ावा देता है।

कोलेस्ट्रॉल चयापचय को लक्षित करने वाली चिकित्सीय रणनीतियाँ

कैंसर के उपचार के लिए मैक्रोफेज में कोलेस्ट्रॉल चयापचय को लक्षित करने वाली कई चिकित्सीय रणनीतियों की खोज की जा रही है। इनमें ट्यूमर विरोधी एम1 ध्रुवीकरण को बढ़ावा देने के लिए एचएमजीसीआर अवरोधकों का उपयोग, साथ ही कोलेस्ट्रॉल के प्रवाह को उत्तेजित करने वाली और ट्यूमर को बढ़ावा देने वाले एम2 ध्रुवीकरण को रोकने वाली नई दवाओं का विकास शामिल है।

नवीनतम शोध

19 अप्रैल को, शंघाई विश्वविद्यालय, फुडान विश्वविद्यालय और शंघाई जियाओ टोंग विश्वविद्यालय के सहयोग से, चीनी विज्ञान अकादमी के आणविक कोशिका विज्ञान में उत्कृष्टता केंद्र में वांग होंग्यान के शोध समूह ने 25-हाइड्रोक्सीकोलेस्ट्रॉल प्रतिरक्षा में लाइसोसोम एएमपी किनेज सक्रियण और चयापचय को नियंत्रित करता है शीर्षक से एक ऑनलाइन पेपर प्रकाशित किया। इम्यूनोसप्रेसिव मैक्रोफेज को शिक्षित करने के लिए रीप्रोग्रामिंग पर शोध पत्र। इस अध्ययन ने प्रमुख कोलेस्ट्रॉल चयापचय एंजाइम CH25H और मेटाबोलाइट 25-HC की खोज की जो भड़काऊ मैक्रोफेज सक्रियण को रोकता है, मैक्रोफेज को लक्षित करने वाले ट्यूमर इम्यूनोथेरेपी के लिए एक नया चयापचय लक्ष्य प्रदान करता है, और जन्मजात प्रतिरक्षा को विनियमित करने के लिए कोलेस्ट्रॉल चयापचय को रीप्रोग्राम करने की एक विधि का प्रस्ताव करता है। नई अंतर्दृष्टि प्राप्त की।

रोगजनक सूक्ष्मजीव संक्रमण की प्रतिक्रिया में, मैक्रोफेज रोगजनकों को खत्म करने के लिए प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और इंटरफेरॉन का स्राव कर सकते हैं। वे ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट या साइटोकाइन IL-4/IL-13 की उत्तेजना का जवाब दे सकते हैं और माइक्रोएन्वायरमेंट में आर्जिनिन का उपभोग करने और टी सेल प्रसार और ट्यूमर को मारने के कार्यों को अवरुद्ध करने के लिए एंटी-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और आर्जिनेज (Arg1) व्यक्त कर सकते हैं। कोलेस्ट्रॉल मेटाबोलाइट्स कोशिका झिल्लियों और कोशिकांग झिल्लियों के महत्वपूर्ण घटक हैं और कोशिका प्रसार, प्रवास, सूजन और अन्य कार्यों को विनियमित कर सकते हैं, जबकि कोलेस्ट्रॉल विकार कई प्रकार की बीमारियों से जुड़े हैं। पहले के अध्ययनों में पाया गया कि 7-डीहाइड्रोकोलेस्ट्रॉल का संचय टाइप I इंटरफेरॉन के उत्पादन को बढ़ावा दे सकता है बदले में, 25-HC को 7a,25-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रॉल बनाने के लिए ऑक्सीकृत किया जाता है। 25-HC और 7a,25-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रॉल ऑटोइम्यून बीमारी सिस्टमिक ल्यूपस एरिथेमेटोसस (SLE) के रोगियों के परिधीय रक्त में बढ़ जाते हैं। 7a,25-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रॉल मैक्रोफेज की सतह पर G प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर EBI2 को बांधकर और सक्रिय करके SLE की शुरुआत को कम करता है, जिससे विभिन्न कीमोकाइन और सूजन कारकों की अभिव्यक्ति बाधित होती है। हालांकि, कोलेस्ट्रॉल चयापचय ट्यूमर से जुड़े मैक्रोफेज (TAMs) के प्रतिरक्षा दमनकारी कार्यों और आणविक तंत्र को कैसे नियंत्रित करता है, यह अभी भी स्पष्ट नहीं है।

टीम ने तीन प्रकार के इम्यूनोसप्रेसिव मैक्रोफेज का इस्तेमाल किया, अर्थात् साइटोकाइंस IL-4 और IL-13 द्वारा उत्तेजित M2 मैक्रोफेज, यकृत कैंसर कोशिका रेखा हेपा1-6 के वातानुकूलित माध्यम में इनक्यूबेट किए गए मैक्रोफेज, और ठोस ट्यूमर ऊतक। सॉर्ट किए गए TAMs को कोलेस्ट्रॉल मेटाबोलिज्म एंजाइम्स के अभिव्यक्ति स्तरों के लिए जांचा गया, और यह पाया गया कि कोलेस्ट्रॉल 25-हाइड्रॉक्सिलेस (CH25H) को अत्यधिक व्यक्त करने के लिए प्रेरित किया गया था। पिछले अध्ययनों ने पुष्टि की है कि संक्रमण CH25H की उच्च अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है और कोलेस्ट्रॉल को 25-HC में ऑक्सीकृत करता है, जिससे वायरस झिल्ली संलयन के माध्यम से मेजबान कोशिकाओं पर आक्रमण करने से अवरुद्ध हो जाता है। इस अध्ययन में M2 मैक्रोफेज, TAMs और ट्यूमर ऊतकों में ऑक्सीस्टेरॉल 25-HC का बढ़ा हुआ स्तर पाया गया। प्रकाशित आंकड़ों का विश्लेषण करके, scRNA-seq ने पाया कि CH25H विभिन्न ठोस ट्यूमर ऊतकों में MARCO+TAMs या LYVE1+TAMs में अत्यधिक व्यक्त होता है और ट्यूमर रोगियों के रोगनिदान के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबंधित होता है।

इसके अलावा, अध्ययनों में पाया गया है कि ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में लैक्टिक एसिड Ch25h को प्रेरित कर सकता है और साइटोकाइन IL-4/IL-13 प्रतिलेखन कारक STAT6 के माध्यम से Ch25h प्रतिलेखन को नियंत्रित करता है। संचित 25-HC मैक्रोफेज लाइसोसोम में जमा हो जाता है और mTORC1 सक्रियण को बाधित करने के लिए लाइसोसोम-स्थानीयकृत सिग्नलिंग प्रोटीन GPR155 से बंधने के लिए कोलेस्ट्रॉल से प्रतिस्पर्धा करता है। AMPKa की सक्रियता को बढ़ाकर, प्रतिलेखन कारक STAT6 को सेरीन 564 पर फॉस्फोराइलेट किया जाता है ताकि STAT6 की ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को बढ़ाया जा सके और मैक्रोफेज को अधिक Arg1 और विरोधी भड़काऊ कारक उत्पन्न करने के लिए बढ़ावा दिया जा सके। मैक्रोफेज में, Ch25h को खत्म करने से TAM के प्रतिरक्षादमनकारी कार्य को उलटा जा सकता इसलिए, एंटी-पीडी1 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का संयोजन एंटी-ट्यूमर प्रभाव को बढ़ा सकता है।

संक्षेप में, कोलेस्ट्रॉल ऑक्सीडेज CH25H को लक्षित करने से "ठंडे ट्यूमर" को "गर्म ट्यूमर" में बदलने में मदद मिलती है और ट्यूमर प्रतिरक्षा की प्रभावकारिता में सुधार करने के लिए प्रतिरक्षा जांच बिंदुओं को जोड़ती है। टीम ने मैक्रोफेज भाग्य को विनियमित करने के लिए लाइसोसोम में ऑक्सीस्टेरोल और कोलेस्ट्रॉल का पता लगाने और दोनों के बीच आपसी संतुलन की अवधारणा का प्रस्ताव रखा। साथ ही, उन्होंने कोलेस्ट्रॉल ऑक्सीडेज CH25H और ऑक्सीस्टेरोल 25-HC को संक्रमण के क्षेत्र से ट्यूमर इम्यूनोथेरेपी के क्षेत्र में विस्तारित किया।

निष्कर्ष

कोलेस्ट्रॉल चयापचय कैंसर में मैक्रोफेज ध्रुवीकरण और कार्य को विनियमित करने में एक मौलिक भूमिका निभाता है। कोलेस्ट्रॉल चयापचय को लक्षित करके, हम मैक्रोफेज की ट्यूमर-रोधी क्षमता का दोहन करने और कैंसर के उपचार के लिए नई चिकित्सीय रणनीति विकसित करने में सक्षम हो सकते हैं। भविष्य के शोध को कोलेस्ट्रॉल-मध्यस्थ मैक्रोफेज ध्रुवीकरण के अंतर्निहित आणविक तंत्र को स्पष्ट करने और कोलेस्ट्रॉल चयापचय-लक्ष्यित उपचारों की नैदानिक ​​क्षमता की खोज करने पर ध्यान केंद्रित करना चाहिए।