Aicar इंजेक्शन का कोर सक्रिय घटक Aicar (5- aminoimidazole -4- फॉर्मामाइड राइबोन्यूक्लियोसाइड, रासायनिक सूत्र c₉h₁₄n₄o₅) है, जो कि प्यूरीन न्यूक्लियोसाइड एनालॉग्स . से संबंधित है। इसमें निम्नलिखित घुलनशीलता गुण हैं:
Water solubility: >7 मिलीग्राम/एमएल (कमरे के तापमान पर)
कार्बनिक विलायक घुलनशीलता: DMSO (20 मिलीग्राम/एमएल), मेथनॉल (10 मिलीग्राम/एमएल), इथेनॉल (1 मिलीग्राम/एमएल), डाइमिथाइलफॉर्माइड
पीबीएस घुलनशीलता: लगभग 0.3 मिलीग्राम/एमएल
AICAR की रासायनिक स्थिरता तापमान से काफी प्रभावित होती है:
पानी-आधारित समाधान: यह गिरावट से बचने के लिए तैयारी के तुरंत बाद उपयोग करने के लिए अनुशंसा की जाती है .
कार्बनिक सॉल्वैंट्स का भंडारण: DMSO के साथ तैयार किए गए समाधान को 3 महीने तक -20 की डिग्री पर संग्रहीत किया जा सकता है, और पाउडर की स्थिति को 2 साल के लिए -20 डिग्री पर संग्रहीत किया जा सकता है .}
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ऐसर पाउडर सीओए
का मुख्य घटकऐकर इंजेक्शनAicar (5- aminoimidazole -4- फॉर्मामाइड राइबोन्यूक्लियोसाइड) है, और इसकी विनिर्माण प्रक्रिया को GMP (अच्छे विनिर्माण अभ्यास) की आवश्यकताओं का कड़ाई से पालन करना चाहिए, चार कोर लिंक को कवर करना: कच्चा माल नियंत्रण, सूत्रीकरण प्रक्रिया, aseptic गारंटी और गुणवत्ता नियंत्रण {{2} {
कच्चा माल नियंत्रण और दिखावा
AICAR सक्रिय फार्मास्युटिकल सामग्री को आपूर्तिकर्ताओं से खरीदा जाना चाहिए जो मानकों को पूरा करते हैं, 98% से अधिक (HPLC द्वारा परीक्षण) की शुद्धता के साथ, और एक पूर्ण COA (विश्लेषण रिपोर्ट) प्रदान की जानी चाहिए, जिसमें CAS नंबर (2627-69-2), आणविक सूत्र (C₉H₁₄N₄O₅), और आंत्रित वज़न (258 {}) शामिल हैं। सक्रिय दवा घटक को प्रकाश से दूर -20 की डिग्री पर संग्रहीत किया जाना चाहिए, जो कि गिरावट को रोकने के लिए . को दिखाने के लिए है, जो कि प्रीट्रीटमेंट चरण के दौरान, सक्रिय फार्मास्युटिकल घटक (एपीआई) को कुचलने और छलनी करने की आवश्यकता होती है (जैसे कि एक 100- { संचालित (यदि एक बाँझ तैयारी की आवश्यकता होती है, तो एंडोटॉक्सिन को 0.25eu/mg से कम होने के लिए नियंत्रित किया जाना चाहिए)।
सूत्रीकरण प्रक्रियाओं का अनुकूलन
विलेयता सुधार
पानी में AICAR की घुलनशीलता 65mg/ml है (विघटन के लिए अल्ट्रासोनिक और हीटिंग सहायता की आवश्यकता है), और DMSO में, यह जैवउपलब्धता को बढ़ाने के लिए 50mg/ml . से अधिक या बराबर है, निम्नलिखित रणनीतियों को अपनाया जा सकता है:
नैनोक्रिस्टलाइन प्रौद्योगिकी:AICAR को नैनोमीटर स्तर (कण आकार) में माइक्रोनाइज किया जाता है<400nm) through a high-pressure homogenizer, and then combined with stabilizers such as poloxam 188 to prepare a suspension.
अव्यक्त विलायक प्रणाली:PEG400 और इथेनॉल का एक मिश्रित विलायक का उपयोग किया जाता है, जो Aicar . की घुलनशीलता को काफी बढ़ाता है, हालांकि, कार्बनिक सॉल्वैंट्स का अनुपात (आमतौर पर<5%) needs to be controlled to avoid vascular irritation.
बाँझ तैयारी की तैयारी
इंजेक्शन के लिए पानी:एपीआई को तौलने के बाद, इसे केंद्रित तैयारी टैंक में जोड़ा जाता है और पूरी तरह से इंजेक्शन के लिए पानी के साथ हिलाया जाता है . सहायक सामग्री सक्रिय कार्बन का उपयोग सोखना और विघटन के लिए किया जाता है। एक 0 . 22 μ m microporous फ़िल्टर झिल्ली .} यह एक ampoule बोतल में भरा जाता है और 121 डिग्री गर्म दबाव भाप से 10 मिनट के लिए . को बर्फ के स्नान में तेजी से ठंडा करने के बाद, यह प्रकाश निरीक्षण के बाद भंडारण में डाल दिया जाता है।
पूर्व से भरी सिरिंज की तैयारी:रेडी-टू-यूज़ से पहले से भरे सिरिंजों का उपयोग किया जाता है, और ए-लेवल लामिनार फ्लो प्रोटेक्शन . के तहत अनपैकिंग, फिलिंग, कैपिंग और लाइट इंस्पेक्शन की प्रक्रियाएं पूरी हो जाती हैं। नसबंदी की स्थिति को रबड़ के स्टॉपर या एबोर्मल सीलिंग प्रदर्शन को रोकने के लिए उत्पाद के अंदर और बाहर दबाव अंतर संतुलन को नियंत्रित करना चाहिए {5} {5} {5}
बाँझ आश्वासन तंत्र
स्वच्छ क्षेत्र डिजाइन:उत्पादन कार्यशाला को चार स्वच्छ स्तरों में वर्गीकृत किया जाना चाहिए, अर्थात् ए, बी, सी, और डी, जीएमपी आवश्यकताओं . के अनुसार, उनमें से, फिलिंग और कैपिंग जैसी प्रमुख प्रक्रियाओं को ए-लेवल लामिनार फ्लो प्रोटेक्शन} के माध्यम से जाने की आवश्यकता होती है जैसे कि क्लीनिंग फॉर स्लीविंग एडी, हंसने से पहले स्वच्छ क्षेत्र में प्रवेश करने से पहले बाहरी रूप से साफ, बफर, कीटाणुरहित या निष्फल होने के लिए .
पर्यावरण निगरानी:उत्पादों के प्रत्येक बैच की उत्पादन प्रक्रिया के दौरान, स्वच्छ क्षेत्र को बसे हुए बैक्टीरिया, एयरबोर्न बैक्टीरिया, निलंबित कणों और कर्मियों और उपकरणों की सतहों पर सूक्ष्मजीवों के लिए निगरानी की जानी चाहिए ताकि यह सुनिश्चित हो सके कि पर्यावरण मानकों को पूरा करता है .}}}
गुणवत्ता नियंत्रण और स्थिरता अनुसंधान
गुणवत्ता नियंत्रण आइटम
भौतिक गुणों (व्हाइट टू ऑफ-व्हाइट पाउडर या निलंबन), पहचान (एचपीएलसी विधि या यूवी विधि), सामग्री निर्धारण (एचपीएलसी विधि, सामग्री, सामग्री 90 . 0%-110.0 लेबल की गई राशि का%), संबंधित पदार्थों (0.5%से कम या बराबर या बराबर या बराबर, कुल मिलाकर या बराबर, कुल, कुल, कुल, कुल आवेग), कुल आव्रग, कुल आवेग।
स्थिरता अध्ययन
दीर्घकालिक स्थिरता (25 डिग्री ± 2 डिग्री /60%± 5%आरएच, 12 महीने) और त्वरित स्थिरता (40 डिग्री ± 2 डिग्री /75%± 5%आरएच, 6 महीने) की जांच करने की आवश्यकता है, सामग्री, संबंधित पदार्थों और पीएच मूल्य में बदलाव के साथ . नैनोकेरीस्टलाइन तैयारी के लिए, यह भी आवश्यक है कि यह भी आवश्यक है।
जमा करने की अवस्था
बुनियादी भंडारण विनिर्देश: तापमान और समय का दोहरी नियंत्रण
पाउडर के रूप में भंडारण
Aicar पाउडर की स्थिरता तापमान से काफी प्रभावित होती है और निम्नलिखित विनिर्देशों का सख्ती से पालन किया जाना चाहिए:
-20 डिग्री: 3 साल के लिए संग्रहीत किया जा सकता है, जो कि दीर्घकालिक भंडारण के लिए पसंदीदा स्थिति है .}
4 डिग्री: शेल्फ जीवन को 2 साल तक छोटा कर दिया जाता है, जिससे यह अल्पकालिक प्रयोगों या लगातार पहुंच परिदृश्यों के लिए उपयुक्त हो जाता है .
वैज्ञानिक आधार: एक कम तापमान वाला वातावरण अणुओं की थर्मल गति को बाधित कर सकता है और गिरावट प्रतिक्रियाओं की दर को कम कर सकता है . -20 डिग्री पर, AICAR की आणविक संरचना में एमाइड बॉन्ड और राइबोज के छल्ले की स्थिरता में काफी वृद्धि हुई है, और अधिक से अधिक (जैसे कि इनसाइजिंग उत्पादों की दर 90%.
समाधान अवस्था में भंडारण
विघटित AICAR के लिए भंडारण की स्थिति को विलायक के प्रकार के आधार पर चुना जाना चाहिए
-80 डिग्री: डीएमएसओ और पीबीएस जैसे सॉल्वैंट्स में 6 महीने के लिए संग्रहीत किया जा सकता है, दीर्घकालिक परियोजना भंडार के लिए उपयुक्त .
-20 डिग्री: शेल्फ जीवन को 1 महीने तक छोटा कर दिया जाता है और हाल के प्रयोगों के लिए प्राथमिकता दी जानी चाहिए .}
DMSO समाधान के लिए विशेष विनिर्देश: तैयारी के बाद, इसे 3 महीने तक -20 की डिग्री पर संग्रहीत किया जा सकता है, लेकिन बार -बार ठंड और पिघलना से बचना चाहिए .
ऑपरेशन के मुख्य बिंदु: समाधान के रूप में अलग होने के बाद, इसे अच्छी तरह से सील क्रायोट्यूब में संग्रहीत किया जाना चाहिए और तैयारी की तारीख और एकाग्रता के साथ चिह्नित किया जाना चाहिए . फ्रीज-थॉ साइकिलें समाधान के पीएच मान में उतार-चढ़ाव का कारण बन सकती हैं, जो कि एइकर अणु के साथ-साथ एक प्रकार के नुकसान को ट्रिगर करती है। सामग्री .
घुलनशीलता अनुकूलन रणनीतियाँ: विलायक चयन और तैयारी तकनीक
जल-आधारित समाधानों की तैयारी
पानी में Aicar की घुलनशीलता 65 mg/ml (251 . 71 मिमी) है, लेकिन इसके लिए अल्ट्रासाउंड और हीटिंग की सहायता की आवश्यकता होती है। प्रचालन विनिर्देश
उचित मात्रा में Aicar पाउडर का वजन करें और इसे पहले से गरम किया हुआ विआयनीकृत पानी . में जोड़ें
5 से 10 मिनट के लिए अल्ट्रासोनिक उपचार (200W से कम या उसके बराबर शक्ति), जिसके दौरान समाधान की स्पष्टता . देखी जाती है
लंबे समय तक भंडारण . के कारण गिरावट से बचने के लिए तैयारी के तुरंत बाद उपयोग करें
वैज्ञानिक आधार: अल्ट्रासोनिक उपचार AICAR अणुओं के बीच हाइड्रोजन बॉन्ड नेटवर्क को बाधित कर सकता है और विघटन दर को बढ़ा सकता है . हीटिंग को 40-50 की डिग्री विलायक अणुओं की गतिज ऊर्जा को बढ़ा सकती है और विलेट्स .} के प्रसार को बढ़ावा दे सकती है।
कार्बनिक सॉल्वैंट्स की तैयारी
DMSO AICAR के लिए पसंदीदा कार्बनिक विलायक है, जिसमें 50 mg/ml (193 . 63 मिमी) से अधिक या उससे अधिक की घुलनशीलता है। तैयारी योजना
स्टॉक समाधान की तैयारी: 1 मिमी समाधान तैयार करने के लिए डीएमएसओ के 3.8725 एमएल में 1 मिलीग्राम एआईसीएआर को भंग करें;
कार्य समाधान की तैयारी: स्टॉक समाधान की एक उचित मात्रा लें और इसे पीबीएस या संस्कृति माध्यम के साथ लक्ष्य एकाग्रता के लिए पतला करें .
Cosolvent संयोजन: खराब घुलनशील नमूनों के लिए, 10% dmso + 40% peg 300 + 5% tween -80 + 45% खारा का एक मिश्रित विलायक का उपयोग घुलनशीलता को 2 . 08 mg/ml (8.05 mm) से अधिक या उससे अधिक तक बढ़ाने के लिए किया जा सकता है।
ऑपरेशन के प्रमुख बिंदु: पानी-आधारित समाधानों के साथ सीधे मिश्रण से बचने के लिए कार्बनिक सॉल्वैंट्स को तैयार किया जाना चाहिए और तुरंत उपयोग किया जाना चाहिए, जिससे वर्षा . का कारण हो सकता है।
आवेदन परिदृश्यों के लिए भंडारण मानदंड: सेल प्रयोगों से पशु मॉडल तक विभेदित प्रबंधन
सेल प्रयोग भंडारण
अल्पकालिक उपयोग: तैयार AICAR वर्किंग सॉल्यूशन को 24-48 घंटे के लिए 4 डिग्री पर संग्रहीत किया जा सकता है, और इसे सील किया जाना चाहिए और प्रकाश से संरक्षित किया जाना चाहिए .
दीर्घकालिक भंडारण: एलिकोट और स्टोर -80 डिग्री पर, बार-बार ठंड और विगलन से बचने के लिए .
गुणवत्ता नियंत्रण: प्रत्येक उपयोग से पहले, पीएच मान (जो 6.5-7.5) होना चाहिए और समाधान की स्पष्टता का परीक्षण किया जाना चाहिए . यदि कोई असामान्यता पाई जाती है,
वैज्ञानिक आधार: सेल प्रयोग Aicar . की एकाग्रता के लिए अत्यधिक संवेदनशील होते हैं।
पशु प्रयोगों के लिए भंडारण
इंजेक्शन की तैयारी: 10% DMSO + 90% मकई तेल के मिश्रित विलायक का उपयोग करें, 2.08 मिलीग्राम/एमएल से अधिक या उससे अधिक की घुलनशीलता के साथ;
भंडारण की स्थिति: 7 दिनों से अधिक नहीं के लिए 4 डिग्री पर स्टोर करें और -20 की डिग्री पर 1 महीने से अधिक की तैयारी के बाद नहीं .
पूर्व-प्रशासन उपचार: इंजेक्शन से पहले, कम तापमान की उत्तेजना से बचने के लिए तापमान को कमरे के तापमान पर वापस लाया जाना चाहिए, जिससे जानवरों में तनाव प्रतिक्रियाएं होती हैं .
ऑपरेशन के मुख्य बिंदु: पशु प्रयोगों में, प्रशासन की खुराक और आवृत्ति को कड़ाई से नियंत्रित किया जाना चाहिए . Aicar का आधा जीवन लगभग 2 से 4 घंटे . है, यह एक प्रभावी एकाग्रता . को बनाए रखने के लिए एक दिन में 2 से 3 बार दवा को प्रशासित करने की सिफारिश की जाती है .}
स्थिरता निगरानी और जोखिम नियंत्रण: सिद्धांत से अभ्यास के लिए बंद लूप प्रबंधन
स्थिरता निगरानी संकेतक
रासायनिक स्थिरता:AICAR पीक एरिया चेंज का पता HPLC . द्वारा पाया गया था
जैविक गतिविधि:गतिविधि को AMPK . के फॉस्फोराइलेशन स्तर का पता लगाकर सत्यापित किया जाता है।
शारीरिक स्थिरता:समाधान की स्पष्टता और रंग परिवर्तनों का निरीक्षण करें . यदि कोई असामान्यता होती है,
निगरानी आवृत्ति:पाउडर का परीक्षण हर छह महीने में एक बार किया जाता है, और प्रत्येक बैच का उपयोग करने से पहले समाधान का परीक्षण किया जाता है .}
जोखिम नियंत्रण रणनीतियाँ
तापमान आउट-ऑफ-कंट्रोल हैंडलिंग:यदि भंडारण का तापमान 24 घंटे से अधिक के लिए -20 डिग्री से अधिक है, तो स्थिरता को . {
बार-बार फ्रीज-थाव मैनेजमेंट:समाधान के एक ही ट्यूब को रोकने के लिए क्रायोट्यूब के उपयोग के लिए एक पंजीकरण प्रणाली स्थापित करें और तीन बार से अधिक . से अधिक के समाधान को रोकने के लिए
आपातकालीन प्रतिक्रिया योजना:एक बैकअप -80 डिग्री रेफ्रिजरेटर . के साथ सुसज्ज
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