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इमैटिनिब, जिसे मेसाइलेट के रूप में भी जाना जाता है, एक छोटा अणु प्रोटीन किनेज अवरोधक है, विशेष रूप से एक टायरोसिन किनेज अवरोधक, जो एक या अधिक प्रोटीन किनेज को अवरुद्ध करने की क्षमता रखता है। यह एक सफेद क्रिस्टलीय पाउडर है, CAS 152459-95-5, आणविक सूत्र C29H31N7O, जबकि मेसाइलेट का रासायनिक सूत्र C30H35N7O4S है, जो इसका मिथेनसल्फोनेट नमक रूप है। इन विट्रो और विवो दोनों में, यह एबीएल टायरोसिन कीनेज की गतिविधि को दृढ़ता से रोकता है, विशेष रूप से एबीएल की अभिव्यक्ति और बीसीआर-एबीएल कोशिकाओं के प्रसार को दबाता है।
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रासायनिक सूत्र |
C29H31N7O |
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सटीक द्रव्यमान |
493 |
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आणविक वजन |
494 |
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m/z |
493 (100.0%), 494 (31.4%), 495 (2.7%), 494 (2.6%), 495 (2.0%) |
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मूल विश्लेषण |
C, 70.56; H, 6.33; N, 19.86; O, 3.24 |
इसके अलावा, यह प्लेटलेट व्युत्पन्न वृद्धि कारक (पीडीजीएफ) और स्टेम सेल फैक्टर (एससीएफ) रिसेप्टर्स के टायरोसिन किनेसेस को भी रोक सकता है, जिससे इन कारकों द्वारा मध्यस्थता वाली जैव रासायनिक प्रतिक्रियाओं को दबाया जा सकता है। इसमें टायरोसिन कीनेस को रोकने, कोशिका प्रसार को रोकने, ट्यूमर के विकास को रोकने, जीवित रहने की अवधि बढ़ाने और रोगियों के जीवन की गुणवत्ता में सुधार करने के प्रभाव और कार्य हैं। यह सिग्नलिंग मार्ग में महत्वपूर्ण चरणों को अवरुद्ध कर सकता है, जिससे कोशिका प्रसार बाधित हो सकता है। चिकित्सीय लक्ष्यों को प्राप्त करने के लिए कोशिका चक्र नियामक कारकों की गतिविधि में हस्तक्षेप करके कोशिका प्रसार को रोकना। इस उत्पाद की टर्मिनल दवा विशिष्ट प्रोटीन के कार्य को चुनिंदा रूप से रोक सकती है, जिससे ट्यूमर कोशिकाओं के विकास को नियंत्रित किया जा सकता है। यह उत्पाद केवल प्रयोगशाला में उपयोग के लिए है और किसी अन्य उद्देश्य के लिए सख्त वर्जित है।
इमैटिनिबइमैटिनब मेसाइलेट के रूप में भी जाना जाता है, यह एक महत्वपूर्ण ट्यूमर रोधी दवा है जो ल्यूकेमिया के उपचार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। एक नवीन प्रोटीन टायरोसिन कीनेस अवरोधक के रूप में, यह विशेष रूप से ल्यूकेमिया कोशिकाओं में सिग्नल ट्रांसडक्शन को अवरुद्ध कर सकता है, जिससे चिकित्सीय लक्ष्य प्राप्त हो सकते हैं।
सीएमएल एक कैंसर है जो अस्थि मज्जा रक्त कोशिकाओं की पीढ़ी को प्रभावित करता है, जो अस्थि मज्जा में सफेद रक्त कोशिकाओं में असामान्य वृद्धि की विशेषता है। यह सीएमएल के लिए आमतौर पर इस्तेमाल किया जाने वाला पहला {{1}लाइन उपचार है, मुख्य रूप से बीसीआर {{2}एबीएल संलयन प्रोटीन की टायरोसिन कीनेज गतिविधि को रोककर। बीसीआर -एबीएल संलयन प्रोटीन फिलाडेल्फिया गुणसूत्र असामान्यताओं द्वारा निर्मित होता है और सीएमएल के रोगजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इमैटिनब बीसीआर {{6}एबीएल काइनेज डोमेन से जुड़ सकता है, इसकी टायरोसिन कीनेज गतिविधि को अवरुद्ध कर सकता है, सिग्नल ट्रांसडक्शन के निरंतर सक्रियण को रोक सकता है, और इस प्रकार घातक कोशिकाओं के विकास और विभाजन को रोक सकता है।
इस बीच, यह घातक कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को भी प्रेरित कर सकता है, जिससे ल्यूकेमिया कोशिकाओं की संख्या कम हो सकती है। शोध से पता चला है कि इमैटिनब का दीर्घकालिक उपयोग सीएमएल की बीमारी की प्रगति में काफी देरी कर सकता है और रोगियों की समग्र जीवित रहने की दर में सुधार कर सकता है। इसके अलावा, सीएमएल के विभिन्न चरणों में इमैटिनब का व्यापक रूप से उपयोग किया गया है, जिसमें क्रोनिक चरण, त्वरित चरण और तीव्र चरण शामिल हैं, जिनमें से सभी ने अच्छे चिकित्सीय प्रभाव दिखाए हैं।
इसके कुछ चिकित्सीय प्रभाव भी हैं। विशेष रूप से दुर्दम्य सभी रोगियों के लिए, जिनमें विशिष्ट संलयन जीन होते हैं, जैसे कि RCSD1-ABL1 संलयन जीन, इमैटिनब BCR-ABL किनेज़ की गतिविधि को रोक सकता है, सकारात्मक सभी कोशिकाओं के प्रसार और अस्तित्व को कम कर सकता है, जिससे रोग की प्रगति और रोगियों के पूर्वानुमान में सुधार हो सकता है। ऐसे मामले रिपोर्ट हैं जो दिखाते हैं कि इमैटिनब मोनोथेरेपी के उपयोग से दुर्दम्य एएल के रोगियों को आंशिक राहत मिल सकती है, जिससे बाद के उपचार के अवसर पैदा हो सकते हैं। इसके अलावा, चिकित्सीय प्रभावकारिता को बढ़ाने के लिए इमैटिनब का उपयोग अन्य उपचार विधियों, जैसे कि काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर टी - सेल थेरेपी (सीएआर-टी) के साथ संयोजन में भी किया जा सकता है।
इसका कुछ निश्चित अनुप्रयोग मूल्य भी है। जीआईएसटी गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट के मेसेनकाइमल ऊतक से उत्पन्न होने वाला एक ट्यूमर है, और इमैटिनब का उपयोग जीआईएसटी के लिए प्रथम पंक्ति उपचार के रूप में किया जा सकता है। यह दो टायरोसिन किनेसेस, केआईटी और पीडीजीएफआरए की गतिविधि को रोककर ट्यूमर कोशिका प्रसार और अस्तित्व को कम करता है, जिससे ट्यूमर के आकार को नियंत्रित किया जाता है और रोग की प्रगति में देरी होती है। इमैटिनब उन घातक जीआईएसटी रोगियों के लिए एक प्रभावी उपचार विकल्प है जो सर्जिकल रिसेक्शन से नहीं गुजर सकते हैं या पहले से ही दूर के मेटास्टेसिस विकसित कर चुके हैं।
हालाँकि, यह ध्यान देने योग्य है कि इमैटिनब ल्यूकेमिया के उपचार में कुछ दुष्प्रभाव भी पैदा कर सकता है। आम दुष्प्रभावों में मतली, उल्टी, दस्त, दाने, थकान आदि शामिल हैं। इसके अलावा, इमैटिनब अस्थि मज्जा दमन का कारण भी बन सकता है, जिससे सफेद रक्त कोशिकाओं और प्लेटलेट्स में कमी हो सकती है। इसलिए, इमैटिनब का उपयोग करने से पहले, डॉक्टर से परामर्श करने और दवा के लिए उनके निर्देशों का पालन करने की सलाह दी जाती है। साथ ही, उपचार की प्रभावकारिता का समय पर मूल्यांकन करने और संभावित दुष्प्रभावों का पता लगाने के लिए रोगियों को नियमित हेमटोलॉजिकल, आणविक और साइटोजेनेटिक निगरानी से गुजरना पड़ता है।
इसके अलावा, ल्यूकेमिया और इसके उपचार पर गहन शोध के साथ, इमैटिनब का अनुप्रयोग लगातार विस्तार और अनुकूलन कर रहा है। उदाहरण के लिए, वैज्ञानिक इमैटिनब प्रतिरोध पर काबू पाने और उपचार प्रभावकारिता को अनुकूलित करने के लिए उपन्यास टायरोसिन किनसे अवरोधक (टीकेआई) विकसित कर रहे हैं। साथ ही, विभिन्न प्रकार के टीकेआई या अन्य कैंसर रोधी दवाओं का संयुक्त उपयोग भी उपचार की प्रभावकारिता को बढ़ा सकता है और दवा प्रतिरोध की घटना में देरी कर सकता है। इसके अलावा, वैयक्तिकृत उपचार रणनीतियाँ धीरे-धीरे संभव हो रही हैं। रोगी के जीन उत्परिवर्तन स्पेक्ट्रम और दवा चयापचय विशेषताओं का विश्लेषण करके, डॉक्टर प्रत्येक रोगी के लिए सबसे उपयुक्त उपचार योजना को अनुकूलित कर सकते हैं।
डर्माटोफाइब्रोसारकोमा प्रोट्यूबेरन्स (डीएफएसपी) में अनुप्रयोग
इमैटिनिब डर्माटोफाइब्रोसारकोमा प्रोट्यूबेरन्स (डीएफएसपी) के उपचार के लिए एक महत्वपूर्ण लक्षित दवा है। इसके मुख्य संकेतों में अनपेक्टेबल, आवर्ती, या मेटास्टैटिक डीएफएसपी वाले रोगी शामिल हैं, विशेष रूप से वे जो बड़े ट्यूमर आकार, महत्वपूर्ण संरचनाओं पर आक्रमण, या कॉस्मेटिक या कार्यात्मक हानि के उच्च जोखिम के कारण सर्जरी के लिए अयोग्य हैं। नैदानिक अध्ययनों से पता चला है कि 400-800 मिलीग्राम की दैनिक खुराक पर इमैटिनिब के साथ उपचार से कुछ रोगियों में आंशिक ट्यूमर प्रतिक्रिया या रोग स्थिरीकरण प्राप्त किया जा सकता है, दोनों खुराक स्तरों के बीच प्रभावकारिता में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं है।
इसके अलावा, इसका उपयोग ट्यूमर की मात्रा को कम करने के लिए सर्जरी से पहले नियोएडज्वेंट थेरेपी के रूप में किया जा सकता है, जिससे उन रोगियों के लिए सर्जिकल अवसर पैदा होते हैं जो शुरू में अनपेक्टेबल थे। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि इमैटिनिब का उपयोग एक चिकित्सक के मार्गदर्शन में किया जाना चाहिए, और उपचार के दौरान प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की निगरानी की जानी चाहिए। इसके उपयोग से उन्नत डीएफएसपी वाले रोगियों के रोग निदान में काफी सुधार हुआ है और यह सर्जरी से परे एक प्रमुख चिकित्सीय साधन बन गया है।
इमैटिनिबग्लीवेक के रूप में भी जाना जाता है, एक महत्वपूर्ण ट्यूमर रोधी दवा है जिसका उपयोग मुख्य रूप से क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया (सीएमएल) और कुछ प्रकार के तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया (एएलएल) के इलाज के लिए किया जाता है। वाणिज्यिक संश्लेषण मार्ग में कई जटिल रासायनिक चरण शामिल होते हैं। निम्नलिखित संश्लेषण चरणों का एक विस्तृत अवलोकन है, लेकिन स्थान की सीमाओं के कारण, विशिष्ट रासायनिक समीकरण केवल प्रमुख चरणों का चित्रण प्रदान करेंगे।
ग्लीवेक के वाणिज्यिक संश्लेषण मार्ग का अवलोकन
ग्लीवेक का संश्लेषण आमतौर पर विशिष्ट शुरुआती सामग्रियों से शुरू होता है, कई मध्यवर्ती के संश्लेषण और परिवर्तन से गुजरता है, और अंत में लक्ष्य उत्पाद प्राप्त करता है। निम्नलिखित एक विशिष्ट संश्लेषण मार्ग और उसके प्रमुख चरणों का संक्षिप्त विवरण है:
► प्रारंभिक सामग्री और प्रारंभिक प्रतिक्रियाओं का चयन
रासायनिक समीकरण आरेख (उदाहरण के तौर पर एसिटाइलसिटोन लेते हुए):
4-मिथाइल-3-नाइट्रोएनिलिन+एसिटाइलसिटोन+बेस उत्प्रेरित → नाइट्रोएनिलिन डेरिवेटिव
आरंभिक सामग्री:
सामान्य आरंभिक सामग्रियों में 4-मिथाइल-3-नाइट्रोएनिलिन, 3-एसिटाइलपाइरीडीन, एन, एन-डाइमिथाइलफॉर्मामाइड फॉर्मेल्डिहाइड आदि शामिल हैं। विभिन्न संश्लेषण मार्ग अलग-अलग आरंभिक सामग्रियों का चयन कर सकते हैं।
प्रारंभिक प्रतिक्रिया:
एक उदाहरण के रूप में 4-मिथाइल-3-नाइट्रोएनिलिन लेते हुए, यह पहले संघनन प्रतिक्रिया से गुजर सकता है और नाइट्रोएनिलिन डेरिवेटिव उत्पन्न करने के लिए उपयुक्त कार्बोनिल यौगिकों (जैसे एसिटाइलसिटोन) के साथ प्रतिक्रिया कर सकता है। इस चरण में क्षारीय उत्प्रेरण शामिल हो सकता है, जैसे पोटेशियम कार्बोनेट या सोडियम हाइड्रॉक्साइड का उपयोग करना।
► कमी प्रतिक्रिया
रासायनिक समीकरण आरेख: नाइट्रोएनिलिन व्युत्पन्न+आयरन पाउडर/एचसीएल+कमी → अमीनो एनिलिन व्युत्पन्न
उद्देश्य:
नाइट्रो को अमीनो में कम करना, जो ग्लीवेक के संश्लेषण में महत्वपूर्ण चरणों में से एक है।
प्रतिक्रिया की स्थिति:
आमतौर पर अम्लीय या क्षारीय मीडिया का उपयोग करके लौह पाउडर, स्टैनस क्लोराइड, या प्लैटिनम कार्बन जैसे धातु उत्प्रेरक की उपस्थिति में किया जाता है।
► रिंग रिएक्शन
रासायनिक समीकरण आरेख (उदाहरण के रूप में काल्पनिक मध्यवर्ती लेते हुए): अमीनोएनिलिन व्युत्पन्न + उपयुक्त कार्बोनिल यौगिक + चक्रीकरण → पाइरीमिडीन रिंग मध्यवर्ती
उद्देश्य:
एक पिरिमिडीन रिंग बनाने के लिए, जो ग्लीवेक की आणविक संरचना का मुख्य भाग है।
प्रतिक्रिया की स्थिति:
आमतौर पर हीटिंग और सल्फ्यूरिक एसिड या फॉस्फोरिक एसिड जैसे उपयुक्त उत्प्रेरक की आवश्यकता होती है।
► एसाइलेशन प्रतिक्रिया
रासायनिक समीकरण आरेख: पाइरीमिडीन रिंग इंटरमीडिएट+एसाइल क्लोराइड+बेस कैटेलिसिस → एसाइलेशन इंटरमीडिएट
उद्देश्य:
आगामी प्रतिक्रियाओं की तैयारी के लिए पिरिमिडीन रिंग पर एसाइल समूहों को शामिल करना।
प्रतिक्रिया की स्थिति:
क्षारीय परिस्थितियों में एसाइल क्लोराइड या एनहाइड्राइड का उपयोग करें।
► संघनन एवं प्रतिस्थापन अभिक्रियाएँ
रासायनिक समीकरण योजनाबद्ध: एसाइलेशन इंटरमीडिएट+एन-मिथाइलपाइपरज़ीन+संघनन/प्रतिस्थापन → ग्लीवेक कंकाल
उद्देश्य:
एसाइलेटेड मध्यवर्ती को एन -मिथाइलपाइपरज़ीन जैसे अमीन यौगिकों के साथ संघनित करना और ग्लीवेक की कंकाल संरचना बनाने के लिए उचित स्थिति में प्रतिस्थापन प्रतिक्रियाएं करना।
प्रतिक्रिया की स्थिति:
आमतौर पर विलायक में गर्म करने पर उत्प्रेरक की आवश्यकता हो सकती है।
►नमक निर्माण अभिक्रिया
रासायनिक समीकरण आरेख: ग्लीवेक कंकाल+मिथेनसल्फोनिक एसिड+नमक निर्माण → ग्लीवेक मिथेनसल्फोनेट
उद्देश्य:
ग्लीवेक की कंकाल संरचना को उसके मीथेनसल्फोनेट रूप में परिवर्तित करने के लिए, अर्थात् ग्लीवेक मीथेनसल्फोनेट, जो एक चिकित्सकीय रूप से उपयोग किया जाने वाला रूप है।
प्रतिक्रिया की स्थिति:
मिथेनसल्फोनिक एसिड की उपस्थिति में एसिड -बेस प्रतिक्रिया के माध्यम से किया जाता है।
की एक संश्लेषण विधिइमैटिनिब.
संश्लेषण विधि कच्चे माल के रूप में 4 {{1} हाइड्रॉक्सी मिथाइल {2 } एन { 6 } [ 4 { 7 } मिथाइल { 14 3 { 15 }} एमिनोफेनिल] बेंजामाइड का उपयोग करती है और मध्यवर्ती 4 { 23 } हाइड्रॉक्सी मिथाइल { 24 } एन - (3-गुआनिडिनो-4-मिथाइलफेनिल) बेंजामाइड (II) प्राप्त करने के लिए साइनामाइड का उपयोग करती है। इंटरमीडिएट (II) को इंटरमीडिएट 4-हाइड्रॉक्सीमिथाइल-एन-[4-मिथाइल-3-[4-(3-पाइरीडीन)-2-पाइरीमिडीन] अमीनो] फिनाइल] बेंजामाइड (III) प्राप्त करने के लिए 3-(3-डाइमिथाइलमिनोप्रोपिनिल) पाइरीडीन के साथ संघनित किया जाता है। इंटरमीडिएट (III) इंटरमीडिएट 4-[प्रतिस्थापित बेंजीनसल्फोनील मिथाइल]-एन-[4-मिथाइल-3-[4-(3-पाइरीडीन)-2-पाइरीमिडीन] अमीनो] फिनाइल] बेंजामाइड प्राप्त करने के लिए प्रतिस्थापित बेन्जीनसल्फोनील क्लोराइड के साथ प्रतिक्रिया करता है। अंत में, मध्यवर्ती (IV) ग्लीवेक (V) प्राप्त करने के लिए मिथाइल पाइपरज़ीन के साथ प्रतिक्रिया करता है। इस मार्ग में सरल प्रक्रिया, हल्की स्थितियाँ, उच्च उत्पाद शुद्धता, उच्च उपज, कम लागत है और यह औद्योगिक उत्पादन के लिए अनुकूल है।
ग्लीवेक के संश्लेषण के लिए विस्तृत चरण और रासायनिक समीकरण
कच्चा माल: 4-हाइड्रॉक्सीमेथाइल-एन-[4-मिथाइल-3-एमिनोफेनिल] बेंजामाइड
अभिकर्मक: मोनोसायनामाइड
स्थिति: आमतौर पर, जलीय घोल में उत्प्रेरक के रूप में उचित मात्रा में एसिड (जैसे हाइड्रोक्लोरिक एसिड) मिलाया जाता है, और प्रतिक्रिया के लिए उपयुक्त तापमान (जैसे 60-80 डिग्री सेल्सियस) तक गर्म किया जाता है।
प्रतिक्रिया विवरण: इस चरण में, 4 {{1} हाइड्रॉक्सीमिथाइल - एन- [4-मिथाइल-3-एमिनोफेनिल] बेंज़ामाइड का अमीनो समूह साइनामाइड के साइनाइड समूह के साथ एक अतिरिक्त प्रतिक्रिया से गुजरता है, जिससे एक गुआनिडीन समूह बनता है।
रासायनिक समीकरण:
4-हाइड्रॉक्सीमेथाइल-एन-[4-मिथाइल-3-एमिनोफेनिल] बेंजामाइड+मेलामाइन → 4-हाइड्रॉक्सीमेथाइल-एन-(3-गुआनिडिनो-4-मिथाइलफेनिल) बेंजामाइड+पानी
कच्चा माल: 4-हाइड्रॉक्सीमेथाइल-एन-(3-गुआनिडिनो-4-मिथाइलफेनिल) बेंजामाइड (इंटरमीडिएट II)
अभिकर्मक: 3-(3-डाइमिथाइलैमिनो-एलिल) पाइरीडीन
स्थिति: एक अक्रिय विलायक (जैसे एन, एन -डाइमिथाइलफॉर्मामाइड डीएमएफ) में उत्प्रेरक के रूप में एक उचित आधार (जैसे ट्राइथाइलमाइन) जोड़ें और रिफ्लक्स के तहत प्रतिक्रिया को गर्म करें।
प्रतिक्रिया विवरण: मध्यवर्ती II का गुआनिडाइन समूह एक पाइरीमिडीन रिंग बनाने के लिए 3-(3-डाइमिथाइलैमिनो-एलिल) पाइरीडीन के एलिल समूह के साथ संघनन प्रतिक्रिया से गुजरता है।
रासायनिक समीकरण: 4-हाइड्रोक्सीमिथाइल{2}}एन{8}}(3-गुआनिडिनो-4-मिथाइलफेनिल) बेंजामाइड+3-(3-डाइमिथाइलामिनोप्रोपिनिल) पाइरीडीन → 4-हाइड्रॉक्सीमेथाइल-एन-[4-मिथाइल-3-[[4-(3-पाइरीडीन)-2-पाइरीमिडीन] अमीनो] फिनाइल] बेंजामाइड+उपोत्पाद
ध्यान दें: प्रतिक्रिया की स्थिति और उत्प्रेरक की पसंद के आधार पर यहां उप-उत्पादों में डाइमिथाइलमाइन, पानी आदि शामिल हो सकते हैं।
कच्चा माल: 4-हाइड्रोक्सीमिथाइल-एन-[4-मिथाइल-3-[[4-(3-पाइरीडीन)-2-पाइरीमिडीन] अमीनो] फिनाइल] बेंजामाइड (मध्यवर्ती III)
अभिकर्मक: प्रतिस्थापित बेन्जीनसल्फोनील क्लोराइड (जैसे 4-क्लोरोबेंजेनसल्फोनील क्लोराइड)
स्थिति: एक अक्रिय विलायक (जैसे डाइक्लोरोमेथेन) में एसिड बाइंडिंग एजेंट के रूप में उचित मात्रा में आधार (जैसे ट्राइथाइलमाइन या पाइरीडीन) जोड़ें, बर्फ नमक स्नान में प्रतिक्रिया तापमान को नियंत्रित करें, और धीरे-धीरे तापमान को कमरे के तापमान या थोड़ा अधिक तक बढ़ाएं।
प्रतिक्रिया विवरण: इंटरमीडिएट III का हाइड्रॉक्सीमिथाइल समूह, प्रतिस्थापित बेंजीनसल्फोनील क्लोराइड के सल्फोनील क्लोराइड समूह के साथ एक प्रतिस्थापन प्रतिक्रिया से गुजरता है, जिससे मिथाइल सल्फोनेट समूह बनता है।
रासायनिक समीकरण: 4-हाइड्रोक्सीमिथाइल{2}}एन-[4-मिथाइल-3-[4-(3-पाइरीडीन)-2-पाइरीमिडीन] अमीनो] फिनाइल] बेंजामाइड+प्रतिस्थापित बेन्जीनसल्फोनील क्लोराइड → 4-[प्रतिस्थापित बेन्जीनसल्फोनिक एसिड मिथाइल एस्टर]-एन-[4-मिथाइल-3-[4-(3-पाइरीडीन)-2-पाइरीमिडीन] अमीनो] फिनाइल] बेंजामाइड+हाइड्रोजन क्लोराइड
कच्चा माल: 4-[प्रतिस्थापित बेंजीनसल्फोनिक एसिड मिथाइल एस्टर]-एन-[4-मिथाइल-3-[[4-(3-पाइरीडीन)-2-पाइरीमिडीन] अमीनो] फिनाइल] बेंजामाइड (मध्यवर्ती IV)
अभिकर्मक: मिथाइलपाइपरज़ीन
स्थिति: उत्प्रेरण के लिए थोड़ी मात्रा में एसिड (जैसे हाइड्रोक्लोरिक एसिड) मिलाते हुए प्रतिक्रिया को एक उपयुक्त विलायक (जैसे इथेनॉल या आइसोप्रोपेनॉल) में गर्म करें और रिफ्लक्स करें।
प्रतिक्रिया विवरण: इंटरमीडिएट IV के सल्फोनिक एसिड मिथाइल एस्टर समूह को सल्फोनिक एसिड समूह बनाने के लिए अम्लीय परिस्थितियों में हाइड्रोलाइज्ड किया जाता है, जो ग्लीवेक प्राप्त करने के लिए मिथाइल पाइपरज़िन के अमीनो समूह के साथ नमक निर्माण प्रतिक्रिया से गुजरता है।
रासायनिक समीकरण: 4-[प्रतिस्थापित बेंजीनसल्फोनेट मिथाइल एस्टर]-एन-[4-मिथाइल-3-[[4-(3-पाइरीडीन)-2-पाइरीमिडीन] अमीनो] फिनाइल] बेंजामाइड+मिथाइलपाइपरजीन+एसिड उत्प्रेरक → ग्लीवेक नमक+मेथनॉल+उपोत्पाद
के फायदेइमैटिनिबसंश्लेषण विधि
हल्की प्रतिक्रिया की स्थिति
संपूर्ण संश्लेषण प्रक्रिया के दौरान, अधिकांश प्रतिक्रियाएं अपेक्षाकृत हल्की परिस्थितियों में की जाती हैं, जैसे कि कमरे के तापमान से मध्यम तापमान सीमा तक, अत्यधिक उच्च तापमान या उच्च दबाव की स्थिति की आवश्यकता के बिना। यह न केवल प्रतिक्रिया प्रक्रिया को नियंत्रित करने और सह-उत्पादों के उत्पादन को कम करने के लिए फायदेमंद है, बल्कि अभिकारकों और मध्यवर्ती पदार्थों की स्थिरता की रक्षा करने में भी मदद करता है।
उच्च शुद्धता वाले उत्पाद
सटीक संश्लेषण चरणों और उचित शुद्धिकरण विधियों जैसे क्रिस्टलीकरण, पुनर्क्रिस्टलीकरण, कॉलम क्रोमैटोग्राफी इत्यादि के माध्यम से, उच्च शुद्धता वाले उत्पाद प्राप्त किए जा सकते हैं। उच्च शुद्धता वाले उत्पाद दवाओं की प्रभावकारिता और सुरक्षा के लिए महत्वपूर्ण हैं।
FLEXIBILITY
इस सिंथेटिक मार्ग में कुछ हद तक लचीलापन है और इसे बाजार की मांग और उत्पादन पैमाने के अनुसार उचित रूप से समायोजित किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, विभिन्न चिकित्सीय आवश्यकताओं को पूरा करने के लिए प्रतिस्थापित बेंजीनसल्फोनील क्लोराइड के प्रकार को बदलकर विभिन्न प्रतिस्थापन वाले ग्लीवेक डेरिवेटिव को संश्लेषित किया जा सकता है।
औषधीय प्रभाव:
यह उत्पाद फेनिलएलनिन का व्युत्पन्न है और एक नवीन टायरोसिन कीनेस अवरोधक से संबंधित है। क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया (सीएमएल) के लगभग 95% मरीज पीएच क्रोमोसोम पॉजिटिव हैं, जिसका अर्थ है कि क्रोमोसोम 9 पर ऑन्कोजीन एबीएल क्रोमोसोम 22 पर ऑन्कोजीन के एक खंड के लिए एक्टोपिक है जिसे ब्रेकपॉइंट क्लस्टरिंग क्षेत्र (बीसीआर) कहा जाता है। दोनों जीन संलयन प्रोटीन पी -210 का उत्पादन करने के लिए पुनः संयोजित होते हैं, जिसमें सामान्य सी {{9} एबीएल प्रोटीन पी - 150 की तुलना में उच्च टायरोसिन कीनेस गतिविधि होती है और ल्यूकोसाइट प्रसार को उत्तेजित कर सकती है, जिससे ल्यूकेमिया हो सकता है। यह उत्पाद इन विट्रो और इन विवो दोनों में एबीएल टायरोसिन कीनेस की गतिविधि को दृढ़ता से रोकता है, विशेष रूप से एबीएल की अभिव्यक्ति और बीसीआर-एबीएल कोशिकाओं के प्रसार को दबाता है, जिससे यह सीएमएल के उपचार के लिए उपयुक्त हो जाता है। इसके अलावा, यह उत्पाद प्लेटलेट-व्युत्पन्न वृद्धि कारक (पीडीजीएफ) और स्टेम सेल फैक्टर (एससीएफ) रिसेप्टर्स के टायरोसिन किनेसेस को भी रोक सकता है, और पीडीजीएफ और एससीएफ द्वारा मध्यस्थता वाली जैव रासायनिक प्रतिक्रियाओं को रोक सकता है, लेकिन एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर जैसे अन्य उत्तेजक कारकों के सिग्नल ट्रांसडक्शन को प्रभावित नहीं करता है।
औषध अंतःक्रिया
► दवाएं जो ग्लीवेक के प्लाज्मा सांद्रता को बदल सकती हैं
CYP3A4 अवरोधक: स्वस्थ लोगों में केटोकोनाज़ोल (CYP3A4) अवरोधक की एक खुराक लेने के बाद, ग्लीवेक पर दवा का एक्सपोज़र काफी बढ़ गया (मतलब अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता (सीमैक्स) और ग्लीवेक वक्र (एयूसी) के तहत क्षेत्र में क्रमशः 26% और 40% की वृद्धि हुई)। अन्य CYP3A4 अवरोधकों जैसे कि इट्राकोनाज़ोल, एरिथ्रोमाइसिन और क्लैरिथ्रोमाइसिन के साथ सह-प्रशासन का कोई अनुभव नहीं है।
CYP3A4 इंड्यूसर: स्वस्थ स्वयंसेवकों द्वारा रिफैम्पिसिन लेने के बाद, ग्लीवेक की निकासी 3.8 गुना (90% आत्मविश्वास अंतराल =3.5-4.3 बार) बढ़ गई, लेकिन सीमैक्स, एयूसी (0-24), और एयूसी (0-8) में क्रमशः 54%, 68% और 74% की कमी आई। नैदानिक अध्ययनों में, यह पाया गया है कि फ़िनाइटोइन के एक साथ प्रशासन से ग्लीवेक के प्लाज्मा एकाग्रता में कमी आती है, जिसके परिणामस्वरूप प्रभावकारिता कम हो जाती है। कार्बामाज़ेपाइन, ऑक्सकार्बाज़ेपाइन, फ़िनाइटोइन, फ़ॉस्फ़ोफ़ेनिटोइन, फ़ेनोबार्बिटल और फ़ेनोबार्बिटल जैसे एंजाइम प्रेरित एंटी एपिलेप्टिक ड्यूस (ईआईएई) से इलाज किए गए घातक ग्लियोमा रोगियों में इसी तरह के परिणाम देखे गए। अलग-अलग समय पर ईआईएईडी लेने की तुलना में, ग्लीवेक का एयूसी घटकर 73% हो गया। अन्य CYP3A4 इंड्यूसर जैसे डेक्सामेथासोन, केटामाइन, फेनोबार्बिटल आदि में समान समस्याएं हो सकती हैं, इसलिए ग्लीवेक और CYP3A4 इंड्यूसर के एक साथ उपयोग से बचना चाहिए। दो प्रकाशित अध्ययनों में, ग्लीवेक और सेंट जॉन वॉर्ट अर्क फॉर्मूलेशन के संयोजन के परिणामस्वरूप उत्पाद के एयूसी में 30-32% की कमी आई।
► इमैटिनिबमेसाइलेट निम्नलिखित दवाओं के प्लाज्मा सांद्रता को बदल देता है
इसने सिम्वास्टेटिन (CYP3A4 सब्सट्रेट) के औसत Cmax और AUC को क्रमशः 2 गुना और 3.5 गुना बढ़ा दिया। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि ग्लीवेक CYP3A4 द्वारा मेटाबोलाइज की गई अन्य दवाओं, जैसे बेंजोडायजेपाइन, डायहाइड्रोपाइरीडीन, कैल्शियम चैनल विरोधी और अन्य एचएमजी सीओए रिडक्टेस अवरोधकों के प्लाज्मा एकाग्रता को बढ़ाता है। इसलिए, इस दवा और CYP3A4 सबस्ट्रेट्स को संकीर्ण उपचार विंडो (जैसे साइक्लोस्पोरिन और पेम्ब्रोज़िल) के साथ एक साथ लेते समय सावधानी बरती जानी चाहिए।
CYP3A4 गतिविधि को बाधित करने वाली सांद्रता के समान, यह इन विट्रो में CYP2D6 गतिविधि को भी रोक सकता है। इसलिए, जब ग्लीवेक मेसाइलेट के साथ एक साथ लिया जाता है, तो यह CYP2D6 सबस्ट्रेट्स के प्रति सिस्टम के जोखिम को बढ़ा सकता है। हालाँकि कोई विशेष अध्ययन नहीं किया गया है, फिर भी सावधानी बरतने की सलाह दी जाती है।
यह इन विट्रो में CYP2C9 और CYP2C19 की गतिविधि को भी रोक सकता है, और वारफारिन लेने के बाद लंबे समय तक प्रोथ्रोम्बिन समय देखा जा सकता है। इसलिए, ग्लीवेक मेसाइलेट उपचार की खुराक शुरू करने या बदलने पर, यदि दोहरी कूमारिन का भी उपयोग किया जाता है तो प्रोथ्रोम्बिन समय की अल्पकालिक निगरानी की जानी चाहिए।
CYP2D6 प्रेरित मेटोप्रोलोल चयापचय पर iGleevec 400 mg का दिन में दो बार निरोधात्मक प्रभाव कमजोर होता है, मेटोप्रोलोल के लिए Cmax और AUC में लगभग 23% की वृद्धि होती है। ऐसा प्रतीत होता है कि ग्लीवेक और CYP2D6 इंड्यूसर जैसे मेटोप्रोलोल के संयोजन में दवा परस्पर क्रिया के लिए कोई जोखिम कारक नहीं है और खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है।
अक्सर पूछे जाने वाले प्रश्न
इमैटिनिब रोगियों के लिए पूर्वानुमान क्या है?
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इमैटिनिब समूह के रोगियों में, 10 वर्षों में अनुमानित समग्र जीवित रहने की दर 83.3% थी। लगभग आधे मरीज़ों (48.3%), जिन्हें बेतरतीब ढंग से इमैटिनिब सौंपा गया था, ने इमैटिनिब के साथ अध्ययन उपचार पूरा कर लिया, और 82.8% में पूर्ण साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया थी।
मरीज़ कितने समय तक इमैटिनिब लेते हैं?
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पुनरावृत्ति को कम करने और दीर्घकालिक उत्तरजीविता में सुधार करने के लिए, हमारा सुझाव है कि उच्च जोखिम वाले जीआईएसटी वाले रोगियों को इमैटिनिब उपचार प्राप्त होकम से कम 5 साल.
इमैटिनिब लेते समय क्या परहेज करें?
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अंगूर या अंगूर का रस इमैटिनिब के साथ परस्पर क्रिया कर सकता है; इमैटिनिब से उपचार के दौरान इन्हें खाने या पीने से बचें। नई दवाएँ या पूरक लेने, या कोई टीका लेने से पहले अपने देखभाल प्रदाता या फार्मासिस्ट से बात करें। इमैटिनिब को सावधानी से संभालें।
इमैटिनिब कितना सफल है?
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इमैटिनिब समूह के रोगियों में, 10 वर्षों में अनुमानित समग्र जीवित रहने की दर 83.3% थी। लगभग आधे मरीज़ों (48.3%), जिन्हें बेतरतीब ढंग से इमैटिनिब सौंपा गया था, ने इमैटिनिब के साथ अध्ययन उपचार पूरा कर लिया, और 82.8% में पूर्ण साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया थी।
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