ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन पाउडरएक पॉलीमॉर्फिक क्रिस्टल संरचना . आणविक सूत्र C22H24N2O9, CAS 79-57-2. अध्ययनों से पता चला है कि ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन कई क्रिस्टल रूपों में मौजूद है (जैसे कि अल्फा और बीटा) के बीच एक हल्का पीला भूरा क्रिस्टलीय पाउडर है, और अलग -अलग क्रिस्टल रूपों में अलग -अलग उदाहरण, अल्फा फॉर्म में बीटा फॉर्म की तुलना में पानी में थोड़ा अधिक घुलनशीलता होती है, लेकिन अम्लीय परिस्थितियों में उनकी स्थिरता समान है . क्रिस्टलीय आकारिकी (जैसे कि सुई की तरह या परत की तरह) इसकी तरलता और संपीड़ितता को प्रभावित करती है {{8} टैबलेट की कठोरता और विघटन मानकों को पूरा करते हैं . उच्च तापमान पर गिरावट हो सकती है, नेफ्रोटॉक्सिसिटी . के साथ गिरावट वाले उत्पादों का उत्पादन करना आमतौर पर संवेदनशील बैक्टीरिया के कारण विभिन्न संक्रामक रोगों का इलाज करने के लिए उपयोग किया जाता है, जैसे कि श्वसन संक्रमण, जैसे कि वातावरण और ब्रोंकाइटिस, मूत्रवर्ध्य संक्रमण, मूत्रमार्गलाइटिस, यूरिनरी सिस्टम, मूत्रमार्गलाइटिस, यूरिनरी सिस्टम, यूरिनरी सिस्टम, मूत्रमार्मी बैक्टीरियल पेचिश और अमीबिक एंटरटाइटिस, त्वचा और नरम ऊतक संक्रमण जैसे सेल्युलाइटिस और फोड़े, और आंखों के संक्रमण जैसे कि ट्रेकोमा और नेत्रश्लेष्मलाशोथ .
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ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन +. COA
घुलनशीलता और पीएच निर्भरता
ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन की घुलनशीलता एक महत्वपूर्ण पीएच निर्भरता दिखाती है, और इसकी घुलनशीलता वक्र एक "यू" - आकार का वितरण का अनुसरण करता है:
अम्लीय स्थितियां (पीएच)<3):
घुलनशीलता काफी बढ़ जाती है, 10-20 mg/ml (जैसे कि 0 . 1n HCl) में 15 mg/ml की घुलनशीलता) तक पहुंच जाती है।
तटस्थ स्थिति (ph 6-8):
बेहद कम घुलनशीलता (<0.5 mg/mL), prone to precipitation.
Alkaline conditions (pH>9):
घुलनशीलता थोड़ी बढ़ जाती है, लेकिन दवा हाइड्रोलिसिस प्रतिक्रियाओं के लिए प्रवण होती है, जिसके परिणामस्वरूप अप्रभावी 4- isomer . का गठन होता है
नैदानिक महत्व:
सूत्रीकरण डिजाइन:
गैस्ट्रिक पीएच . में वृद्धि के कारण अवशोषण में कमी को रोकने के लिए एंटासिड्स (जैसे सोडियम बाइकार्बोनेट) के साथ संयोजन में मौखिक योगों से बचा जाना चाहिए।
इंजेक्शन संगतता:
जब अंतःशिरा जलसेक, एक अलग मार्ग की आवश्यकता होती है, तो कैल्शियम और मैग्नीशियम आयनों (जैसे रिंगर के समाधान) वाले समाधानों के साथ मिश्रण से बचने के लिए अघुलनशील chelates . के गठन को रोकने के लिए
स्थानीयकृत दवा:
आंख मरहम (3% एकाग्रता) को दवा घुलनशीलता और आंखों की जलन को संतुलित करने के लिए ph 4.5-5.5 को समायोजित करने की आवश्यकता है .
एसिड बेस बाइसेक्शुअलिटी और नमक का गठन
ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन पाउडरअणुओं में फेनोलिक हाइड्रॉक्सिल समूह (pka {=3.27) और enol hydroxyl समूह (pka {=7.32) होते हैं, एसिड-बेस एम्फीफिलिक व्यवहार का प्रदर्शन करते हैं
अम्लीय वातावरण: सोडियम लवण (जैसे सोडियम ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन) का उत्पादन करने के लिए क्षार के साथ प्रतिक्रिया करता है, घुलनशीलता के साथ 100 मिलीग्राम/एमएल से अधिक हो गया, इंजेक्शन के लिए उपयुक्त .
क्षारीय वातावरण: 50 मिलीग्राम/एमएल की घुलनशीलता के साथ हाइड्रोक्लोराइड नमक (जैसे ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन हाइड्रोक्लोराइड) के रूप में एसिड के साथ प्रतिक्रिया करता है, आमतौर पर मौखिक तैयारी में उपयोग किया जाता है .}
स्थिरता अंतर:
सोडियम ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन: क्षारीय समाधान में स्थिर, लेकिन प्रकाश के संपर्क में आने पर आसानी से विघटित हो जाता है, और प्रकाश से दूर संग्रहीत करने की आवश्यकता होती है .
ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन हाइड्रोक्लोराइड: अम्लीय समाधान में स्थिर, लेकिन दीर्घकालिक भंडारण के बाद क्रिस्टल को बढ़ा सकते हैं, और भंडारण तापमान को नियंत्रित करने की आवश्यकता है (2-8 डिग्री) .
आवेदन परिदृश्य:
एनिमल प्रीमिक्स: गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट में दवा के अवशोषण दर को कम करने के लिए ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन कैल्शियम नमक का उपयोग करना, कार्रवाई के समय को लम्बा करना, और ऊतक अवशेषों को कम करना {{०}}
लॉन्ग एक्टिंग इंजेक्शन: लंबे समय तक दवा आधा जीवन और कम खुराक आवृत्ति एस्टरीफिकेशन संशोधन के माध्यम से (जैसे कि पामिटेट) .
ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन एक व्यापक-स्पेक्ट्रम टेट्रासाइक्लिन एंटीबायोटिक है, जिसे मुख्य रूप से माइक्रोबियल किण्वन . रासायनिक संश्लेषण विधियों के माध्यम से संश्लेषित किया जाता है, जो कि उच्च लागत और जटिल चरणों के कारण उद्योग में कम आमतौर पर उपयोग किया जाता है। संश्लेषण, अर्ध संश्लेषण, और आधुनिक जैव प्रौद्योगिकी अनुकूलन .
माइक्रोबियल किण्वन विधि: औद्योगिक उत्पादन का मुख्य मार्ग
माइक्रोबियल किण्वन ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन के औद्योगिक उत्पादन के लिए मुख्यधारा की तकनीक है, और इसका मूल स्ट्रेप्टोमाइसेस रिमोसस या स्ट्रेप्टोमीस ऑरोफैसियंस की चयापचय क्षमता का उपयोग करना है, जो किण्वन की स्थिति को अनुकूलित करके कुशल संश्लेषण को प्राप्त करने के लिए है .}}
उच्च उपज स्ट्रेन स्क्रीनिंग: स्ट्रेप्टोमाइसेस उपभेदों को मिट्टी से अलग किया जाता है और पराबैंगनी विकिरण, रासायनिक उत्परिवर्तन (जैसे कि नाइट्रोसोगुआनिडाइन), या जीन संपादन तकनीक (जैसे कि CRISPR-CAS9) का उपयोग करके उत्परिवर्तित करने के लिए प्रेरित किया जाता हैऑक्सीटेट्रासाइक्लिन पाउडरस्ट्रेप्टोमाइसेस में sp . M528 में 30%. की वृद्धि हुई
संस्कृति संरक्षण प्रौद्योगिकी: इच्छुक कम तापमान संरक्षण विधि (3 महीने के लिए 4 डिग्री रेफ्रिजरेटर संरक्षण), सैंड ट्यूब संरक्षण विधि (सूखी रेत मिश्रित और निष्फल, 1-10 वर्ष की संरक्षण अवधि), वैक्यूम फ्रीज-ड्रिलिंग विधि (रैपिड फ्रीजिंग { वर्ष), संस्कृति गतिविधि की स्थिरता सुनिश्चित करने के लिए .
कार्बन स्रोत चयन: स्टार्च और डेक्सट्रिन मुख्य स्रोत हैं, जबकि ग्लूकोज चयापचय निषेध के लिए प्रवण है और एक नियंत्रित राशि पर जोड़े जाने की आवश्यकता है (आमतौर पर<5%). For example, in a certain process, the amount of starch used in a fermentation tank reaches 546kg/10m ³, accounting for over 90% of the total carbon source.
नाइट्रोजन स्रोत विनियमन: सोयाबीन केक पाउडर और कॉर्न सिरप जैसे कार्बनिक नाइट्रोजन स्रोतों का उपयोग अकार्बनिक नाइट्रोजन स्रोतों जैसे कि अमोनियम सल्फेट के साथ संयोजन में किया जाता है, जो बैक्टीरिया के विकास को बढ़ावा देने के लिए अमोनियम सल्फेट और एंटीबायोटिक संश्लेषण . को जोड़ते हैं 0.03% -0.05%।
खनिज नमक के अलावा: कैल्शियम कार्बोनेट (1 . 39kg/500L) PH, सोडियम क्लोराइड (1.74kg/500L) को समायोजित करता है, जो ऑस्मोटिक दबाव बनाए रखता है, और पोटेशियम डायहाइड्रोजन सल्फेट (10.49g/500L) फॉस्फोरस स्रोत प्रदान करता है।
डिफॉमर का उपयोग: किण्वन के दौरान फोम की एक बड़ी मात्रा का उत्पादन किया जाता है, और वनस्पति तेल (जैसे सोयाबीन तेल 1L/500L) या फोम दुश्मन (पॉलीथर डिफॉमर) को फोम की ऊंचाई को नियंत्रित करने के लिए जोड़ा जाना चाहिए .}
तापमान खंडित प्रबंधन: तीन-चरण किण्वन टैंक 30-31 डिग्री के चरणों में तापमान नियंत्रण को अपनाता है: 0-50 घंटे से, 31 डिग्री बैक्टीरिया के विकास को बढ़ावा देता है, 51-150 घंटे से, 30 डिग्री मेटाबोलिक मार्गों को अनुकूलित करता है, और 151 घंटे से 151 घंटे तक, तापमान 31 घंटे तक पहुंचता है
पीएच गतिशील समायोजन: किण्वन के प्रारंभिक चरण के दौरान, पीएच को 6.3-6.5 के बीच नियंत्रित किया जाता है और अमोनिया पानी को जोड़कर बनाए रखा जाता है; 100 घंटे के बाद, पीएच 6.2-6.3 तक गिर जाता है, ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन के संश्लेषण को बढ़ावा देता है; उत्पाद गिरावट से बचने के लिए कैन को रखने से 8 घंटे पहले अमोनिया इंजेक्शन को रोकें .
भंग ऑक्सीजन और सरगर्मी: एक ट्यूबलर हीट एक्सचेंजर और सरगर्मी ब्लेड (गति 100-150 rpm) का उपयोग भंग ऑक्सीजन को बढ़ाने के लिए किया जाता है, 0.5-1.0 vvm की वेंटिलेशन दर के साथ (एरोबिक डिमांड प्रति मिनट किण्वन ब्रोथ के क्यूबिक मीटर की वेंटिलेशन दर)
फीडिंग रणनीति: कार्बन स्रोत की कमी के कारण बैक्टीरिया ऑटोलिसिस से बचने के लिए अवशिष्ट चीनी मूल्य (100 घंटे से पहले 4 जी/एल अवशिष्ट चीनी नियंत्रण) के आधार पर स्टार्च किण्वन समाधान जोड़ें; इसके साथ ही मेटाबॉलिक संतुलन बनाए रखने के लिए अमोनियम सल्फेट जैसे नाइट्रोजन स्रोतों को पूरक करें .
कुल किण्वन समय: 160-200 घंटे (7-8 दिन के बारे में), बैक्टीरियल बायोमास 20-30 g/l, और ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन पोटेंसी तक पहुँचता है 8000-10000} u/ml .}
उत्पाद वितरण: किण्वन के बाद, लगभग 70% ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन को मायसेलियम में जमा किया जाता है, और 30% किण्वन शोरबा में मौजूद है, जिसे अम्लीकरण उपचार . के माध्यम से जारी करने की आवश्यकता है
रासायनिक संश्लेषण विधि: प्रयोगशाला अनुसंधान के लिए एक तकनीकी मार्ग
रासायनिक संश्लेषण विधि आणविक संरचना का निर्माण करती हैऑक्सीटेट्रासाइक्लिन पाउडरकई कार्बनिक प्रतिक्रियाओं के माध्यम से, लेकिन बोझिल चरणों और उच्च लागत के कारण, इसका उपयोग केवल प्रयोगशाला अनुसंधान या संरचनात्मक संशोधन के लिए किया जाता है .
कच्चे माल के रूप में पेनिसिलिन जी पोटेशियम नमक का उपयोग करते हुए, टेट्रासाइक्लिन माता -पिता के नाभिक का निर्माण ऑक्सीकरण, रिंग विस्तार, रिंग खोलने और अन्य प्रतिक्रियाओं के माध्यम से किया गया था . उदाहरण के लिए, पेनिसिलिन जी के पोटेशियम नमक को ट्राइक्लोरोइथिल क्लोरोफॉर्मेट के साथ पाइरिडिन एस्ट्रैलाइज्ड के साथ प्रतिक्रिया करता है। पेनिसिलिन सल्फोक्साइड .
रिंग विस्तार प्रतिक्रिया: सल्फोपेनिकिलिन फॉस्फोरिक एसिड के साथ उपचार के बाद सीसी बॉन्ड क्लीवेज और पुनर्संयोजन से गुजरता है, जिससे ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन कोर . के 12 सदस्यीय अंगूठी बनती है
कार्यात्मक समूह परिचय: कार्यात्मक समूहों जैसे कि डाइमिथाइलमिनो (C4 स्थिति) और हाइड्रॉक्सिल (C5, C6 स्थिति) जैसे कार्यात्मक समूहों का परिचय, ऑक्सीकरण, और अन्य प्रतिक्रियाओं . के माध्यम से, उदाहरण के लिए, C6 हाइड्रॉक्सिल समूह को चयनात्मक ऑक्सीकरण प्रतिक्रिया के माध्यम से पेश किया जाता है, और प्रतिक्रिया की शर्तों को उत्कृष्ट ऑक्सीकरण प्रतिक्रिया से बचने के लिए आवश्यकता है {{{{{{
Differential Isomer Control: Under acidic conditions (pH 2-6), the C4 dimethylamino group is prone to undergo differential isomerization, resulting in the formation of 4-differential oxytetracycline without antibacterial activity. It is necessary to suppress isomerization by controlling pH (>6) या स्टेबलाइजर्स को जोड़ना (जैसे साइट्रिक एसिड) .
विलायक निष्कर्षण: ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन निकालने के लिए एथिल एसीटेट या मेथनॉल का उपयोग करें, और PH (8.5-9.0) को समायोजित करके उत्पाद को कार्बनिक चरण में स्थानांतरित करें .
क्रिस्टलीकरण प्रक्रिया: कार्बनिक चरण में केंद्रित हाइड्रोक्लोरिक एसिड जोड़ें और इसे 40-60 डिग्री . ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन हाइड्रोक्लोराइड क्रिस्टलीकृत करता है और . को धोने और सूखने के बाद गर्म करता है, शुद्ध उत्पाद प्राप्त होता है .
अर्ध सिंथेटिक विधि: संरचनात्मक संशोधन के लिए अनुकूलन पथ
अर्ध सिंथेटिक विधि कच्चे माल के रूप में प्राकृतिक ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन का उपयोग करती है और रासायनिक संशोधन . के माध्यम से इसके भौतिक रासायनिक गुणों या जीवाणुरोधी गतिविधि में सुधार करती है . विशिष्ट प्रतिनिधि डीओक्सिटेट्रासाइक्लिन (डॉक्सीसाइक्लिन) का संश्लेषण है .} .}
C6 deoxygenation संशोधन:
अम्लीय स्थितियों के तहत (जैसे कि 50% सल्फ्यूरिक एसिड, 50 डिग्री पर गरम किया गया), ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन अपने C6 हाइड्रॉक्सिल समूह के निर्जलीकरण से गुजरता है, जो डीओक्सिटेट्रासाइक्लिन . का उत्पादन करता है।
विभेदक आइसोमर निषेध:
टेट्रासाइक्लिन का C5 हाइड्रॉक्सिल समूह C4 डाइमिथाइलमिनो समूह के साथ एक इंट्रामोल्युलर हाइड्रोजन बॉन्ड बनाता है, जो अल्फा कॉन्फ़िगरेशन को स्थिर करता है और आइसोमराइजेशन को कम करता है . आगे हाइड्रोजन बॉन्डिंग को बढ़ाता है और संरचनात्मक संशोधनों के माध्यम से उत्पाद स्थिरता में सुधार करता है, जैसे कि फ्लुरीन एटम्स {3}
आधुनिक जैव प्रौद्योगिकी का अनुकूलन: सिंथेटिक जीव विज्ञान का सीमांत अन्वेषण
सिंथेटिक जीव विज्ञान के विकास के साथ, ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन . के बायोसिंथेटिक मार्ग को अनुकूलित करने के लिए जीन संपादन और चयापचय इंजीनियरिंग लागू किया गया है
जीन समूहों की क्लोनिंग और अभिव्यक्ति
स्ट्रेप्टोमाइसेस फिसिलिस से ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन बायोसिंथेसिस जीन क्लस्टर (लगभग 30kb) को क्लोन करें, इसे Escherichia कोलाई या खमीर में पेश करें, और उदाहरण के लिए एक विषम अभिव्यक्ति प्रणाली . का निर्माण करें, उदाहरण के लिए, Escherichia ColiS को Escherichia Coli को प्राप्त करने के लिए। पदार्थ .
चयापचय मार्ग विनियमन
प्रतिस्पर्धी पाथवे जीन (जैसे कि माध्यमिक चयापचयों को एन्कोडिंग) या प्रमुख एंजाइम जीन (जैसे पॉलीकेटाइड सिंथेज़ जीन), का उत्पादन, जैसे जीन एन्कोडिंग जीन (जैसे जीन एन्कोडिंगऑक्सीटेट्रासाइक्लिन पाउडरउदाहरण के लिए . बढ़ाया जा सकता है, OTCB जीन (एन्कोडिंग मैलोनील COA CARBOXYLASE) के ओवरएक्प्रेशन ने टेट्रासाइक्लिन उत्पादन में 40%. बढ़ा दिया
बुद्धिमान किण्वन प्रक्रिया
प्रतिक्रिया नियंत्रण प्रणालियों के साथ ऑनलाइन निगरानी (जैसे कि पीएच, भंग ऑक्सीजन, और अवशिष्ट चीनी सेंसर) के संयोजन से, किण्वन मापदंडों को वास्तविक समय . में समायोजित किया जा सकता है, उदाहरण के लिए, जब विघटित ऑक्सीजन 20%से नीचे होता है,
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