एक्सकैस्टेन पाउडर

exemestane, रासायनिक रूप से 6- के रूप में जाना जाता है} methylenandrosta -1, 4- diene -3, 17- dione (CAS 107868-30-4), एक स्टेरॉयडल aromatase इनहिबिटर (AI) है।एरोमसिन, यह मुख्य रूप से पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में हार्मोन रिसेप्टर-पॉजिटिव स्तन कैंसर के उपचार में उपयोग किया जाता है . ऑन्कोलॉजी से परे, एक्सेस्टेन के अद्वितीय तंत्र ने हड्डी के स्वास्थ्य, लिपिड चयापचय में अपने संभावित अनुप्रयोगों में रुचि पैदा की है, और यहां तक कि एंडोक्रिनोलॉजी में एक शोध उपकरण के रूप में . . {

स्तन कैंसर दुनिया भर में महिलाओं के बीच सबसे अधिक प्रचलित दुर्भावना है, एचआर+ उपप्रकारों के साथ लगभग 70% मामलों के लिए लेखांकन . पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में, एस्ट्रोजेन उत्पादन ओवरीज से परिधीय ऊतकों में शिफ्ट होता है, जहां एंड्रोजेन्स एस्ट्रोजेन एंजाइम के माध्यम से परिवर्तित हो जाते हैं। Exemestane ने इस मार्ग को लक्षित करके उपचार में क्रांति ला दी है, जो कि Tamoxifen . जैसे पुराने उपचारों की तुलना में बेहतर प्रभावकारिता और सुरक्षा प्रदान करता है

exemestane+. COA

Exemestane एक 17- oxo स्टेरॉयड है जिसमें c₂₀h₂₄o₂ के आणविक सूत्र और 296 .} 403 g/mol . के आणविक भार के साथ संरचनात्मक रूप से, यह 6-}}}}}}}}}}} स्थिति में एक मेथिलीन समूह की सुविधा है, यौगिक . यौगिक एक सफेद से थोड़ा पीला क्रिस्टलीय पाउडर होता है, जिसमें 155 . 13 डिग्री से 191 डिग्री तक, स्रोत और शुद्धता के आधार पर पिघलने बिंदु होता है। एक्सेस्टेन व्यावहारिक रूप से पानी में अघुलनशील है, लेकिन मेथनॉल, एन, एन-डाइमिथाइलफॉर्मामाइड और क्लोरोफॉर्म जैसे कार्बनिक सॉल्वैंट्स में घुलनशील है, जो मौखिक गोलियों या कैप्सूल में इसके सूत्रीकरण की सुविधा प्रदान करता है।

फार्मास्युटिकल-ग्रेड एक्समेस्टेन पाउडर को आमतौर पर स्थिरता को बनाए रखने के लिए नियंत्रित परिस्थितियों में संग्रहीत किया जाता है . उदाहरण के लिए, यह पाउडर को -20 डिग्री पर लंबे समय तक संरक्षण के लिए (3 साल तक) या 4 डिग्री के लिए 4 डिग्री (2 साल तक) . . . . . { -80 डिग्री या 1 महीने -20 डिग्री पर, गिरावट को रोकने के लिए उचित भंडारण के महत्व को उजागर करना .

► aromatase निषेध

Aromatase एंजाइम को एस्ट्रोजेन (e . g ., androstenedione) को परिवर्तित करने के लिए जिम्मेदार है। ।

अपरिवर्तनीय बाइंडिंग: 6- मिथाइलीन ग्रुप इन एक्सेमेस्टेन में एरोमैटेज़ के हीम म्यूटिटी के साथ एक सहसंयोजक बंधन बनाता है, स्थायी रूप से एंजाइम को निष्क्रिय करता है .

उच्च चयनात्मकता: exemestane न्यूनतम ऑफ-टारगेट प्रभाव प्रदर्शित करता है, 30 एनएम (मानव प्लेसेंटल एरोमाटेज़) और 40 एनएम (चूहे डिम्बग्रंथि एरोमैटेज़) के IC, मूल्यों के साथ .

एंड्रोजेनिक गतिविधि: गैर-स्टेरायडल एआईएस के विपरीत, एक्समेस्टेन कमजोर एंड्रोजेनिक गुणों को बरकरार रखता है, जो अस्थि खनिज घनत्व (बीएमडी) और लिपिड प्रोफाइल . पर इसके अनुकूल प्रभावों में योगदान कर सकता है

► फार्माकोकाइनेटिक्स

अवशोषण: मौखिक जैवउपलब्धता लगभग 42%है, पीक प्लाज्मा सांद्रता (Cₘₐₓ) के साथ 2-3 घंटे के भीतर पहुंच गया .

Distribution: Exemestane is highly protein-bound (>90%) एल्ब्यूमिन और अल्फा -1- एसिड ग्लाइकोप्रोटीन .

चयापचय: मुख्य रूप से CYP1A2 और CYP2C 8. से मामूली योगदान के साथ, विशेष रूप से Cyp350 (CYP) एंजाइमों, विशेष रूप से CYP3A4 द्वारा चयापचय किया गया

उन्मूलन: टर्मिनल आधा जीवन 24 घंटे है, मूत्र (40%) और मल के माध्यम से उत्सर्जन के साथ (40%) .

► स्तन कैंसर का इलाज

Exemestane FDA- अनुमोदित है:

एडजुवेंट थेरेपी: प्रारंभिक चरण के स्तन कैंसर के साथ पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में 2-3 साल के टैमोक्सीफेन के बाद (अनुक्रमिक चिकित्सा के हिस्से के रूप में) .

उन्नत रोग: गैर-स्टेरॉयडल एआईएस . पर प्रगति के बाद मेटास्टेटिक स्तन कैंसर के लिए दूसरी पंक्ति का उपचार

प्रमुख नैदानिक परीक्षण:

Ma -17 परीक्षण: एक्सक्लेस्टेन ने प्लेसबो की तुलना में पुनरावृत्ति के जोखिम को 32% तक कम कर दिया, जब टैमोक्सिफ़ेन . के बाद विस्तारित सहायक चिकित्सा के रूप में उपयोग किया जाता है

IES ट्रायल: Tamoxifen के बाद एक्सकैस्टेन के साथ अनुक्रमिक थेरेपी, 5 साल के लिए Tamoxifen को जारी रखने के लिए 19% बनाम रोग-मुक्त उत्तरजीविता (DFS) में सुधार हुआ। .

SOFEA परीक्षण: मेटास्टेटिक स्तन कैंसर में, एक्समेस्टेन ने एक बेहतर सुरक्षा प्रोफ़ाइल . के साथ, Megestrol एसीटेट के लिए गैर-हीनता का प्रदर्शन किया।

► बोन हेल्थ

एस्ट्रोजेन की कमी से हड्डी के नुकसान में तेजी आती है, पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में फ्रैक्चर जोखिम बढ़ता है . एक्समेस्टेन के एंड्रोजेनिक गुण इस प्रभाव को कम कर सकते हैं:

Ovariectomized चूहों में, Exemestane (20-100 mg/kg/सप्ताह) में काठ का BMD 15% की वृद्धि हुई और 30% . से सीरम pyridinoline (एक हड्डी पुनर्जीवन मार्कर) कम हो गया

एक छोटे से मानव अध्ययन ने प्रारंभिक स्तन कैंसर के रोगियों में 2 साल के लिए व्यवहार किए गए शुरुआती स्तन कैंसर के रोगियों में स्थिर बीएमडी की सूचना दी, गैर-स्टेरायडल एआईएस . के साथ देखे गए बीएमडी नुकसान के विपरीत

► लिपिड चयापचय

एस्ट्रोजेन की कमी अक्सर लिपिड प्रोफाइल को बिगड़ती है, हृदय संबंधी जोखिम में वृद्धि . एक्समेस्टेन की एंड्रोजेनिक गतिविधि इसे ऑफसेट कर सकती है:

Ovariectomized चूहों में, एक्समेस्टेन ने कुल कोलेस्ट्रॉल को 25% और LDL-C द्वारा 30% . से कम कर दिया

मानव डेटा सीमित हैं, लेकिन स्वस्थ पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में एक चरण II परीक्षण ने 12 सप्ताह के एक्ससेस्टेन (25 मिलीग्राम/दिन) . के बाद लिपिड मापदंडों में कोई महत्वपूर्ण बदलाव नहीं दिखाया।

► अन्य संभावित उपयोग

एंडोमेट्रियल कैंसर: प्रीक्लिनिकल स्टडीज का सुझाव है कि एस्ट्रोजेन रिसेप्टर डाउनग्रेडेशन . के माध्यम से एंडोमेट्रियल कैंसर सेल प्रसार को रोक सकते हैं

पॉलीसिस्टिक अंडाशय सिंड्रोम (पीसीओएस): एण्ड्रोजन संश्लेषण को कम करने के लिए एक्सेस्टेन की क्षमता पीसीओएस के साथ महिलाओं को लाभान्वित कर सकती है, हालांकि नैदानिक साक्ष्य में . की कमी है

► आम प्रतिकूल प्रभाव

मस्कुलोस्केलेटल: आर्थ्राल्जिया (30-50%), ऑस्टियोपेनिया (10-20%) .

वासोमोटर: हॉट फ्लैश (20-30%) .

गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल: मतली (10-15%), थकान (10%) .

► गंभीर जोखिम

ऑस्टियोपोरोसिस: दीर्घकालिक उपयोग (5 वर्ष से अधिक या उससे अधिक) से फ्रैक्चर जोखिम बढ़ सकता है, बीएमडी मॉनिटरिंग की आवश्यकता है .

कार्डियोवस्कुलर इवेंट्स: मिश्रित डेटा; कुछ अध्ययन एक तटस्थ प्रभाव का सुझाव देते हैं, जबकि अन्य रिपोर्ट में उच्च रक्तचाप जोखिम . बढ़ गए हैं

ड्रग इंटरेक्शन: एक्समेस्टेन को CYP3A4 द्वारा मेटाबोलाइज़ किया जाता है, इसलिए मजबूत inducers (e . g ., rifampin) या इनहिबिटर (e . g ., ketoconazole)

► contraindications

गर्भावस्था: जानवरों में टेराटोजेनिक; गर्भवती या स्तनपान कराने वाली महिलाओं में contraindicated .

अतिसंवेदनशीलता: एक्सेस्टेन-संबंधित एनाफिलेक्सिस के इतिहास वाले रोगियों को . के उपयोग से बचना चाहिए

गंभीर यकृत/गुर्दे की हानि: बाल-पुग वर्ग सी सिरोसिस या ईजीएफआर के रोगियों में खुराक समायोजन की आवश्यकता हो सकती है<30 mL/min.

► मौखिक गोलियों की सीमाएँ

घुलनशीलता: एक्सेस्टेन खराब पानी में घुलनशील है (0 . 008 मिलीग्राम/एमएल 25 डिग्री पर), जैवउपलब्धता को सीमित करता है।

स्थिरता: पाउडर प्रकाश और आर्द्रता के तहत गिरावट करता है, सख्त भंडारण की स्थिति की आवश्यकता होती है (दीर्घकालिक उपयोग के लिए {20 डिग्री) .

खुराक लचीलापन: फिक्स्ड 25 मिलीग्राम टैबलेट रोगियों को खुराक समायोजन की आवश्यकता वाले रोगियों के अनुरूप नहीं हो सकता है (e . g ., गुर्दे की हानि वाले) .

Exemplestane पाउडर के साथ कंपाउंडिंग

अनुकूलित फॉर्मूलेशन तैयार करने के लिए फार्मेसियों को कंपाउंड करने में एक्सेस्टेन पाउडर अमूल्य है:

मौखिक निलंबन: cosolvents (e . g ., DMSO, Ethanol) या cyclodextrins का उपयोग करना घुलनशीलता को बढ़ाने के लिए .}

ट्रांसडर्मल जैल: प्लुरोनिक लेसिथिन ऑर्गेनोगेल (पीएलओ) में एक 10% डब्ल्यू/डब्ल्यू एक्समेस्टेन जेल पहले-पास चयापचय को बायपास करता है, प्रणालीगत विषाक्तता को कम करता है .

चमड़े के नीचे प्रत्यारोपण: गोलियों को निगलने में असमर्थ रोगियों के लिए निरंतर-रिलीज़ प्रत्यारोपण .

केस स्टडी: मेटास्टेटिक स्तन कैंसर के साथ एक 62- वर्षीय महिला ने मौखिक एक्सेस्टेन पर गंभीर रूप से आर्थ्राल्जिया विकसित किया . एक कंपाउंडिंग फार्मेसी ने इसे एक ट्रांसडर्मल जेल के रूप में सुधार दिया, 12 महीने के लिए रोग नियंत्रण को बनाए रखते हुए उसके लक्षणों को हल किया .}

► संयोजन उपचार

CDK4/6 अवरोधकों के साथ: सम्राट -3 परीक्षण ने एचआर+/HER2− मेटास्टेटिक स्तन कैंसर में एक्सेमेस्टेन प्लस एबेमासिक्लिब का मूल्यांकन किया, 28 . के एक औसत पीएफएस की रिपोर्टिंग की, 2 महीने बनाम 14.8 महीने के साथ अकेले (एचआर= 0.54, पी <0.001)।

MTOR अवरोधकों के साथ: बोलेरो -2 परीक्षण ने प्रदर्शित किया कि एक्समेस्टेन प्लस एवरोलिमस ने 4 महीने तक पीएफएस में सुधार किया, जो कि मोनोथेरेपी (7 . 4 बनाम . 3.2 महीने, एचआर= 0.43, पी <0.001) की तुलना में 4 महीने की तुलना में पीएफएस में सुधार हुआ।

► हड्डी-सुरक्षात्मक प्रभाव

प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से पता चलता है कि एक्समेस्टेन की कमजोर एंड्रोजेनिक गतिविधि ओस्टियोब्लास्ट भेदभाव को उत्तेजित कर सकती है, एस्ट्रोजेन की वंचित-प्रेरित हड्डी हानि . का प्रतिकार कर सकती है

► निजीकृत दवा

फार्माकोजेनोमिक अध्ययनों ने CYP19A1 (aromatase जीन) में बहुरूपता की पहचान की है जो कि एक्समेस्टेन प्रभावकारिता . को प्रभावित करते हैं, उदाहरण के लिए, RS4646 वेरिएंट एक्समेस्टेन-उपचारित रोगियों में बेहतर DFS के साथ जुड़ा हुआ है, जीनोटाइप-गाइडेड थेरेपी {6} {6} के लिए मार्ग प्रशस्त करता है।

एक्समेस्टेन पाउडर हार्मोन रिसेप्टर-पॉजिटिव स्तन कैंसर के उपचार की एक आधारशिला का प्रतिनिधित्व करता है, प्रभावकारिता और सहिष्णुता के एक अनूठे संयोजन की पेशकश करता है . इसके अपरिवर्तनीय aromatase निषेध, हड्डी और लिपिड स्वास्थ्य के लिए संभावित लाभों के साथ युग्मित, यह एक बहुमुखी एजेंट के रूप में .. के बारे में बताता है। जोखिम-वारंट चल रही निगरानी . के रूप में अनुसंधान के रूप में शोध जारी है, एक्सेस्टेन के तंत्र और बायोमार्कर को उजागर करना जारी है, व्यक्तिगत चिकित्सा में इसकी भूमिका विस्तार करने के लिए तैयार है, एस्ट्रोजेन-चालित बीमारियों के खिलाफ चिकित्सीय आर्मामेंटेरियम में अपनी जगह को मजबूत करना .}}

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