फ़िलगोटिनिब, आणविक सूत्र C21H23N6O3S, CAS 1206161-97-8 है, और आणविक भार 441.52 g/mol है। यह सफेद ठोस पाउडर, गंधहीन है। कमरे के तापमान पर डीएमएसओ में घुलनशील, इथेनॉल में थोड़ा घुलनशील, पानी में अघुलनशील। इसमें अच्छी थर्मल स्थिरता है और इसे स्थिर परिस्थितियों में लंबे समय तक संग्रहीत किया जा सकता है। यह एक तटस्थ लिगैंड है और सीधे रेडॉक्स प्रतिक्रियाओं में भाग नहीं ले सकता है। हालांकि, जब अन्य धातु आयनों के साथ जटिल किया जाता है, तो रेडॉक्स गुणों का प्रदर्शन किया जा सकता है। नैदानिक परीक्षणों में, यह चिकित्सीय खुराक पर अपेक्षाकृत सुरक्षित साबित हुआ है, लेकिन पशु प्रयोगों में, उच्च-खुराक वाले उत्पादों से जिगर विषाक्तता और प्रजनन विषाक्तता हो सकती है। यह संधिशोथ और अन्य ऑटोइम्यून रोगों के मौखिक उपचार के लिए एक छोटा अणु यौगिक है। हालांकि, SHANXI द्वारा उत्पादित प्राथमिक रसायन CHEM-TECH CO., Ltd को केवल प्रयोगशालाओं में उपयोग किया जाता है।
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रासायनिक सूत्र |
C21H23N5O3S |
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सटीक द्रव्यमान |
425 |
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आणविक वजन |
426 |
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m/z |
425 (100.0%), 426 (22.7%), 427 (4.5%), 427 (2.5%), 426 (1.8%), 428 (1.0%) |
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मूल विश्लेषण |
C, 59.28; H, 5.45; N, 16.46; O, 11.28; S, 7.53 |
इसकी आणविक संरचना इस प्रकार है:
जिसमें, केंद्रीय अंगूठी एक कार्बाज़ोल व्युत्पन्न और एक पाइरोलोपाइरीमिडीन व्युत्पन्न से बना है, और दोनों एक मिथाइल समूह के माध्यम से जुड़े हुए हैं। एक पाइरिडॉक्सोन ऑक्सीजन परमाणु, एक एल्किलामिनो समूह और हेट्रोसायकल पर एक एक्रिलामाइड समूह है। पूरा अणु एक मुड़ पेचदार आकार प्रस्तुत करता है, जो उत्पाद को JAK1 सिग्नलिंग मार्ग के लिए उच्च चयनात्मकता और आत्मीयता में सक्षम बनाता है।
यह एक रासायनिक रूप से स्थिर छोटा आणविक यौगिक है जो सामान्य परिस्थितियों में अपघटन प्रतिक्रियाओं के लिए प्रवण नहीं है। हालांकि, चूंकि यह एक इलेक्ट्रोफिलिक यौगिक है, अतिरिक्त प्रतिक्रियाएं या न्यूक्लियोफिलिक प्रतिस्थापन प्रतिक्रियाएं पानी में हो सकती हैं।
इसके अलावा, यह एमाइड हाइड्रोलिसिस प्रतिक्रिया में भी भाग ले सकता है, जो एक्रिलामाइड समूह को एक्रिलामाइड समूह को एक्रोलिन और एमिनो यौगिकों में हाइड्रोलाइज करता है। यह हाइड्रोलिसिस प्रतिक्रिया विवो या इन विट्रो चयापचय में हो सकती है, और उत्पाद की औषधीय गतिविधि और चयापचय कैनेटीक्स को प्रभावित कर सकती है।
सामान्य तौर पर, एक मौखिक दवा के रूप में, इसे पाचन तंत्र में अवशोषित करने और औषधीय प्रभावों को बढ़ाने के लिए रक्त परिसंचरण में प्रवेश करने की आवश्यकता होती है। इसलिए, इसकी प्रतिक्रिया गुणों का दवा अवशोषण, चयापचय और फार्माकोडायनामिक्स पर एक निश्चित प्रभाव पड़ता है, जिसे दवा डिजाइन और तैयारी की प्रक्रिया में विचार करने की आवश्यकता है।
फ़िलगोटिनिबसंधिशोथ और अन्य ऑटोइम्यून रोगों के उपचार के लिए एक मौखिक छोटा अणु यौगिक है। यह एक Janus kinase (JAK) अवरोधक है जो कोशिकाओं में कई सिग्नलिंग मार्गों को अवरुद्ध करता है, सूजन और अति सक्रिय प्रतिरक्षा प्रणाली को कम करता है। नैदानिक और पूर्व-नैदानिक क्षेत्रों में उत्पाद के सभी उपयोगों को विस्तार से वर्णित किया जाएगा।
1। संधिशोथ का उपचार:
संधिशोथ एक सामान्य ऑटोइम्यून बीमारी है जिसमें मरीज अक्सर संयुक्त सूजन और दर्द जैसे लक्षणों का अनुभव करते हैं। यह एक चयनात्मक JAK1 अवरोधक है जो प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया को संशोधित करके संधिशोथ के लक्षणों को कम कर सकता है। कई नैदानिक परीक्षणों ने साबित कर दिया है कि यह रुमेटीइड गठिया के रोगियों में संयुक्त समारोह, दर्द और सूजन जैसे लक्षणों में काफी सुधार कर सकता है।
2। सूजन आंत्र रोग का उपचार:
क्रोहन रोग और अल्सरेटिव कोलाइटिस सहित सूजन आंत्र रोग, एक पुरानी, अपरिवर्तनीय आंतों की सूजन है। यह JAK1 सिग्नलिंग मार्ग को बाधित करके आंतों की भड़काऊ प्रतिक्रिया को कम कर सकता है, और सूजन आंत्र रोग के उपचार के लिए एक नई दवा बनने की उम्मीद है। प्रारंभिक नैदानिक परीक्षण के परिणाम बताते हैं कि सूजन आंत्र रोग के उपचार में यह अच्छी प्रभावकारिता है।
3। सोरायसिस का इलाज करें:
सोरायसिस एक आम ऑटोइम्यून त्वचा रोग है जो पट्टिका, एरिथेमा और त्वचा के स्केलिंग द्वारा विशेषता है। यह प्रतिरक्षा प्रणाली की गतिविधि को विनियमित करने में मदद कर सकता है और JAK1 सिग्नलिंग मार्ग को रोककर सोरायसिस रोगियों के लक्षणों को कम कर सकता है। एक चल रहे चरण II नैदानिक परीक्षण सोरायसिस के उपचार में उत्पाद की सुरक्षा और प्रभावकारिता का मूल्यांकन कर रहा है।
4। प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस का उपचार:
प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस अज्ञात एटियलजि का एक ऑटोइम्यून बीमारी है जो मांसपेशियों में दर्द, थकान और बुखार जैसे लक्षणों का कारण बनती है। यह JAK1 सिग्नलिंग मार्ग को रोककर प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस के साथ रोगियों में भड़काऊ प्रतिक्रिया और प्रतिरक्षा प्रणाली की गतिविधि को कम कर सकता है, जिससे रोगियों के लक्षणों को कम किया जा सकता है। वर्तमान में, यह प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस के उपचार में इसकी सुरक्षा और प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने के लिए एक नैदानिक परीक्षण से गुजर रहा है।
5। सूखी नेत्र रोग का उपचार:
सूखी नेत्र रोग एक आम नेत्र रोग है। मरीजों को सूखी आंखें, चुभने, आंखों की थकान और अन्य लक्षण महसूस होंगे। यह प्रतिरक्षा प्रणाली में भड़काऊ प्रतिक्रिया को दबाकर सूखी नेत्र रोग के रोगियों में लक्षणों को कम कर सकता है। एक चल रहे प्रीक्लिनिकल अध्ययन से पता चलता है कि यह सूखी नेत्र रोग के उपचार के लिए अच्छी क्षमता है।
कुल मिलाकर,फ़िलगोटिनिबएक व्यापक स्पेक्ट्रम चिकित्सीय दवा है जो प्रतिरक्षा प्रणाली की गतिविधि को संशोधित करके विभिन्न ऑटोइम्यून रोगों से जुड़े लक्षणों को राहत दे सकती है। भविष्य में, अधिक नैदानिक परीक्षण परिणामों की रिहाई के साथ, यह विभिन्न ऑटोइम्यून रोगों के उपचार के लिए एक नई दवा बनने की उम्मीद है।
6। मुख्य संकेत और कार्रवाई का तंत्र
1। संधिशोथ (आरए)
कार्रवाई का तंत्र: फेगो टिनिब, एक चयनात्मक JAK1 अवरोधक के रूप में, IL-6 और TNF - . जैसे प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के सिग्नल ट्रांसडक्शन को लक्षित करता है, जो JAK1-STAT3 मार्ग को बाधित करता है, सिनोवाइटिस में सूजन कारकों के स्तर को कम करता है, और संयुक्त विनाश की प्रक्रिया को धीमा करता है।
क्लिनिकल परीक्षण:
अध्ययन की डार्विन श्रृंखला: चरण III नैदानिक परीक्षण (डार्विन 1/2/3) ने दिखाया कि 200mg QD की एक खुराक पर, ACR20 प्रतिक्रिया दर (संयुक्त लक्षणों में 20% सुधार) 76% -80% तक पहुंच गई, जो प्लेसबो समूह (43% -50%) की तुलना में काफी बेहतर है।
दीर्घकालिक प्रभावकारिता: ओपन लेबल एक्सटेंडेड स्टडी (ग्लेडियस) ने दिखाया कि 4 वर्षों के लिए निरंतर उपचार ने संयुक्त इमेजिंग प्रगति (जैसे हड्डी के कटाव) के जोखिम को 46% तक कम कर दिया और 60% की निरंतर छूट दर हासिल की।
नैदानिक लाभ: मेथोट्रेक्सेट जैसे पारंपरिक सिंथेटिक डीएमएआरडी के साथ तुलना में, फेगोलोटिनिब में कार्रवाई की तेजी से शुरुआत होती है (2 सप्ताह के भीतर दर्द में सुधार) और अभी भी दुर्दम्य आरए रोगियों (बायोलॉजिक्स के लिए खराब प्रतिक्रिया वाले) में प्रभावी है।
2। अल्सरेटिव कोलाइटिस (यूसी)
चिकित्सीय स्थिति: टीएनएफ मोनोक्लोनल एंटीबॉडी जैसे बायोलॉजिक्स के लिए अपर्याप्त प्रतिक्रिया वाले रोगियों के लिए उपचार के अंतर को भरने के लिए, मध्यम से गंभीर यूसी के लिए पहले अनुमोदित मौखिक जेएके अवरोधक।
मुख्य प्रयोग:
चयन अध्ययन: कुल 2040 रोगियों को नामांकित किया गया था, और 10 सप्ताह के इंडक्शन थेरेपी के बाद 200mg QD समूह में क्लिनिकल रिमिशन रेट (मेयो स्कोर 2 से कम या बराबर) 26.1%था, जबकि 58 सप्ताह के रखरखाव चिकित्सा के बाद छूट दर 37.2%थी।
खुराक अनुकूलन: 50 किग्रा से कम या मध्यम यकृत और गुर्दे के कार्य की हानि के साथ व्यक्तियों के लिए, प्रभावकारिता और सुरक्षा को संतुलित करने के लिए खुराक को 100mg QD तक कम किया जाना चाहिए।
समारोह की विशेषताएं: JAK1-STAT1/3 मार्ग को बाधित करके, IFN-और IL-17 जैसे साइटोकिन्स को कम करना, आंतों के श्लेष्म चिकित्सा में सुधार करना, और रक्तस्राव और दस्त को कम करना।
उच्च-प्रदर्शन एकीकृत जोड़ों को अपनाते हुए, CRA श्रृंखला टेम्पो को 25%तक बढ़ा सकती है, और उत्पादकता एक नए शिखर तक पहुंच सकती है; कंपन दमन एल्गोरिथ्म को एक अच्छा एंटी-कांसा प्रभाव प्राप्त करने के लिए अपग्रेड किया जाता है; पूर्ण-पैरामीटर डीएच मुआवजा एल्गोरिथ्म और ट्र्यूमोशन एल्गोरिथ्म को समर्थन दिया जाता है, और पूर्ण स्थिति में सुधार होता है।
3। सोरायटिक गठिया (पीएसए)
नैदानिक साक्ष्य:
मंटा रे स्टडी: 13 सप्ताह के लिए 200mg QD के साथ उपचार के परिणामस्वरूप त्वचा के लक्षणों के लिए 48% की प्रतिक्रिया दर हुई (PASI स्कोर 50% से अधिक या उसके बराबर) और संयुक्त लक्षणों (ACR20) के लिए 56%।
कार्रवाई का तंत्र: JAK1-STAT1/3 मार्ग को रोकें, IL-17 और IL-23 जैसे साइटोकिन्स को कम करें, और पट्टिका घावों और अनुलग्नक सूजन में सुधार करें।
नैदानिक लाभ: मेथोट्रेक्सेट के लिए अपर्याप्त प्रतिक्रिया वाले पीएसए रोगियों के लिए, गैर gefitinib और स्थानीय उपचार के संयोजन से उनके जीवन की गुणवत्ता में काफी सुधार हो सकता है।
फ़िलगोटिनिबसंधिशोथ और अन्य ऑटोइम्यून रोगों के उपचार के लिए एक मौखिक छोटा अणु यौगिक है। उत्पाद के लिए सभी सिंथेटिक तरीकों का वर्णन किया जाएगा।
इसका संश्लेषण 5-फ्लूरो-2-मिथाइलनिलिन के संशोधन से शुरू होता है। सबसे पहले, सोडियम आइसोप्रोपाइल बिसल्फेट के साथ 5-फ्लोरो-2-मिथाइलनिलिन को इसी एमाइड मध्यवर्ती को उत्पन्न करने के लिए प्रतिक्रिया दें। फिर, सोडियम कार्बोनेट और मेथनॉल की कार्रवाई के तहत, एमाइड इंटरमीडिएट को 5-फ्लूरो-2-मिथाइलनिलिन देने के लिए विघटित किया गया था।
इसके बाद, क्रमशः एन, एन-डाइमिथाइलफॉर्मामाइड (डीएमएफ) और ट्राइथाइलैमाइन के साथ 5-फ्लोरो-2-मिथाइलनिलिन और सीआईएस- और ट्रांस-एक्रिलोनिट्राइल को प्रतिक्रिया फ्लास्क में डालें, और डीसीसी (डीआईसी कार्बोक्सिल क्लोराइड रसायन विज्ञान) या डीआईसी (एन, एन-डाइक्लेक्लैक्सिलैमैमी डाइपोराइड) का उपयोग करें। प्रतिक्रिया के बाद, ट्रांस और CIS-2-[(5-फ्लोरो-2-मिथाइलफेनिल) अमीनो] -3-पाइरोलिडाइन-1-कार्बोनिट्राइल को दो चिरल आइसोमर्स के रूप में प्राप्त किया गया था। इस कदम प्रतिक्रिया को यूजीआई प्रतिक्रिया भी कहा जाता है।
अगले चरण में, ट्रांस आइसोमर में मेथिलेटेड टेट्रासाइक्लिन को चुनिंदा रूप से ऑक्सीकरण किया जाता है, जो कि -को सबस्टिट्यूएंट बनाने के लिए फॉर्मिक एसिड और एथिलीन ग्लाइकोल की उपस्थिति में एक चयनात्मक उत्प्रेरक का उपयोग करके ऑक्सीकरण किया जाता है। सावधानीपूर्वक अनुकूलन के बाद, एक उच्च उपज उत्पाद प्राप्त किया गया था।
फिर, ट्रांस आइसोमर -2-[(5-फ्लोरो-2-मिथाइलफेनिल) एमिनो] -3- (4-मेथॉक्सिमेथिलफेनिलथियो) -पाइरोलिडिन -1-ओएल को ब्रिजिंग साइकिलाइजेशन के लिए एन-क्लोरोबुटिल्डिमेथाइलकार्बेट (सीबीडीए) के साथ मिलाया गया था। प्रतिक्रिया की स्थिति एक नाइट्रोजन वातावरण के तहत -78 डिग्री के कम तापमान पर की गई थी। अंतिम उत्पाद यह है।
ऊपर उत्पाद के सभी सिंथेटिक तरीकों का विस्तृत विवरण है। इन विधियों को उपज और उत्पाद शुद्धता बढ़ाने के लिए परिष्कृत, समय लेने वाली प्रयोगशाला संचालन में विकसित और अनुकूलित किया जाता है और यह सुनिश्चित करता है कि उत्पाद की गुणवत्ता दवा उद्योग मानकों को पूरा करती है।
भविष्य के निर्देश और चुनौतियां
● व्यक्तिगत चिकित्सा
जैसा कि ऑटोइम्यून रोगों के पैथोफिज़ियोलॉजी के बारे में हमारी समझ विकसित हो रही है, व्यक्तिगत चिकित्सा दृष्टिकोणों में एक बढ़ती रुचि है कि व्यक्तिगत रोगी विशेषताओं के लिए दर्जी उपचार। JAK1 के लिए Filgotinib की उच्च चयनात्मकता इसे व्यक्तिगत चिकित्सा के लिए एक आकर्षक उम्मीदवार बनाता है, क्योंकि यह विशिष्ट रोगी आबादी में बेहतर प्रभावकारिता और सुरक्षा प्रदान कर सकता है। भविष्य के अनुसंधान बायोमार्कर की पहचान करने पर ध्यान केंद्रित करेंगे जो फिलगोटिनिब की प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी कर सकते हैं और उपचार के निर्णयों को मार्गदर्शन कर सकते हैं।
● संयोजन चिकित्सा
Filgotinib और अन्य DMARDs या बायोलॉजिक्स के साथ संयोजन चिकित्सा चिकित्सीय प्रभावकारिता को बढ़ा सकती है और प्रतिकूल घटनाओं के जोखिम को कम कर सकती है। चल रहे नैदानिक परीक्षण ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ) इनहिबिटर, आईएल -17 इनहिबिटर और बी-सेल डीपलेटिंग एजेंटों जैसे एजेंटों के साथ फिलगोटिनिब के संयोजन के संभावित लाभों की खोज कर रहे हैं। ये अध्ययन संयोजन चिकित्सा रेजिमेंस में फिलगोटिनिब के इष्टतम उपयोग में मूल्यवान अंतर्दृष्टि प्रदान करेंगे।
● नियामक और बाजार चुनौतियां
अपनी आशाजनक नैदानिक प्रोफ़ाइल के बावजूद, Filgotinib को नियामक चुनौतियों का सामना करना पड़ा है, विशेष रूप से संयुक्त राज्य अमेरिका में, जहां खाद्य और औषधि प्रशासन (FDA) ने 2020 में एक पूर्ण प्रतिक्रिया पत्र (CRL) जारी किया, जिसमें दवा के समग्र लाभ-जोखिम प्रोफ़ाइल के बारे में चिंताओं का हवाला दिया गया। इस निर्णय ने अमेरिकी बाजार में फिलगोटिनिब की मंजूरी में देरी की है, हालांकि यह यूरोप और जापान में उपलब्ध है। इन नियामक चिंताओं को संबोधित करना और फिलगोटिनिब की सुरक्षा और प्रभावकारिता को और अधिक चिह्नित करने के लिए अतिरिक्त अध्ययन करना इसकी वैश्विक अनुमोदन और व्यावसायिक सफलता के लिए महत्वपूर्ण होगा।
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