पॉसकोनाज़ोल पाउडर, रासायनिक नाम 4- [4- [4- [{4- [{4- । {{२०}} हाइड्रॉक्सिपेंट {{२१}} yl] १,२, {{२४}} triazol {{२५}} एक, आणविक सूत्र C37H42F2N8O4, CAS {{{३१}}, Precise Molecular Wiather {{} { साइड चेन एक्सटेंशन के माध्यम से क्लोरीन परमाणुओं को बदलने के लिए फ्लोरीन परमाणुओं का परिचय देता है, और हाइड्रॉक्सिलेटेड साइड चेन . का परिचय देता है। यह संरचनात्मक संशोधन दवा और 14 - डेमथाइलेज़ (CYP51) के बीच आत्मीयता को बढ़ाता है, जो कि मानव cytochrome P450 पर निर्भर करता है। केवल CYP3A4 इनहिबिटर . के रूप में प्रकट हुआ, इसके अलावा, लंबी साइड चेन संरचना ट्रांसपोर्टर्स (एफ्लक्स पंप) को दवाओं के बंधन को कम करती है और दवा प्रतिरोध के जोखिम को कम करती है .}
ट्रायज़ोल रिंग कोर: ट्रायोज़ोल एंटिफंगल ड्रग्स की एक सामान्य संरचना के रूप में, ट्रायज़ोल रिंग फंगल साइटोक्रोम P450 पर निर्भर 14 - डेमथाइलस (CYP51) को एक नाइट्रोजन परमाणु के माध्यम से बांधता है, जो कि एर्गोस्टेरोल के संश्लेषण को बाधित करता है .
फ्लोरीन परमाणु प्रतिस्थापन: बेंजीन रिंग में क्लोरीन परमाणु को एक फ्लोरीन परमाणु द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है, जो मानव साइटोक्रोम P450 एंजाइमों . पर प्रभाव को कम करते हुए दवा और कवक CYP51 के बीच आत्मीयता को बढ़ाता है।
हाइड्रॉक्सिलेटेड साइड चेन: परिचय (2S, 3S) -2- हाइड्रॉक्सिपेंट -3- yl साइड चेन से दवा की ध्रुवीयता बढ़ जाती है, जल विलेयता में सुधार होता है, और ट्रांसमैब्रेन ट्रांसपोर्टर्स (efflux पंप) के लिए बाध्यकारी को कम करता है, {
रासायनिक यौगिक की अतिरिक्त जानकारी:
हमारे उत्पाद
Tolttrazuril +. COA
घुलनशीलता और पीएच निर्भरता
घुलनशीलता महत्वपूर्ण पीएच निर्भरता को प्रदर्शित करती है, जो इसके एंटिक कोटिंग के डिजाइन के लिए मुख्य आधार है:
अम्लीय वातावरण (गैस्ट्रिक एसिड, पीएच 1-3):
गैस्ट्रिक एसिड में घुलनशीलता बेहद कम है, लेकिन एंटरिक कोटिंग पूरी तरह से दवा कोर की रक्षा कर सकती है और गैस्ट्रिक एसिड द्वारा गिरावट से बच सकती है .
क्षारीय वातावरण (आंत, ph 6-8):
कोटिंग आंत में क्षारीय परिस्थितियों में घुल जाती है, ड्रग कोर . को जारी करते हुए डाइमिथाइल सल्फोक्साइड (DMSO) में घुलनशीलता 50mg/ml है, लेकिन पानी में घुलनशीलता बहुत कम है (<0.1mg/mL). This characteristic requires clinical medication to be taken together with a high-fat diet or acidic carbonated beverages to promote emulsification and absorption of the drug in the intestine. Research has shown that co administration with high-fat foods can increase the systemic exposure (AUC) of posaconazole by 4 times, while co administration with skimmed foods increases it by 2.6 times.
पॉसकोनाज़ोल पाउडरएक जटिल रासायनिक संरचना और कई संश्लेषित चरणों के साथ एक दूसरी पीढ़ी के ट्रायज़ोल एंटिफंगल दवा है . पाउडर की तैयारी के मुख्य तरीकों को व्यवस्थित रूप से तीन आयामों से संक्षेपित किया गया है: क्लासिक संश्लेषण मार्ग, नई प्रक्रिया अनुकूलन, और विशेष तैयारी तकनीक .}
विधि 1: क्लासिक मल्टी-स्टेप ऑर्गेनिक सिंथेसिस विधि
क्लासिक सिंथेटिक मार्ग M-difluorobenzene के साथ शुरू होता है और प्रतिक्रिया के 12 चरणों के माध्यम से Posaconazole के कोर कंकाल का निर्माण करता है, जिसमें लगभग 15%. की कुल उपज के साथ प्रमुख चरणों में शामिल हैं:
1. कंपाउंड ए की तैयारी
Difluorobenzene और succinic एसिड को एक उत्प्रेरक के रूप में एल्यूमीनियम ट्राइक्लोराइड का उपयोग करते हुए डाइक्लोरोमेथेन में फ्राइडेल शिल्प एसाइलेशन प्रतिक्रिया के अधीन किया गया था, जिसके परिणामस्वरूप 4- (2,4- strict}}}}}}} { (उपचार, एसिड धोने, निष्कर्षण, और क्रिस्टलीकरण शुद्धि के बाद बाय-प्रोडक्ट्स . की पीढ़ी से बचने के लिए 30 डिग्री के बराबर) 97 . 4%की शुद्धता प्राप्त कर सकते हैं।
2. चिरल सेंटर का परिचय
कंपाउंड ए में परिवर्तित हो जाता है, - विटिग प्रतिक्रिया के माध्यम से असंतृप्त केटोन्स, और फिर (आर) -4- फिनाइल -2- ऑक्साज़ोलिडिनोन के साथ असममित अल्काइलेशन प्रतिक्रिया से गुजरता है। ({{५}} डाइमिथाइलामिनोपाइरिडिन) बेस उत्प्रेरक के रूप में, 15 घंटे तक की प्रतिक्रिया समय के साथ . स्टिरोसेलेक्टिविटी को चिरल एचपीएलसी द्वारा निगरानी करने की आवश्यकता है, और अंतिम उत्पाद (यौगिक सी) के ईई मूल्य (एनेंटिओमेरिक अतिरिक्त) को 99%{9} {9 {9} {
3. ट्राइज़ोल रिंग का निर्माण
कंपाउंड सी एक हाइड्रॉक्सिमेथाइल इंटरमीडिएट बनाने के लिए फॉर्मलाडिहाइड और डायसोप्रोपाइलथाइलमाइन (डीआईपीईए) के साथ प्रतिक्रिया करता है, जो तब टिकल ₄ द्वारा उत्प्रेरित किया जाता है, जो कि ट्राइज़ोल रिंग . को कम तापमान ({{1} डिग्री के लिए किया जाना चाहिए ({{1} डिग्री के लिए (-10 { प्रतिक्रिया पूरी होने के बाद . खोलना, इसे 5% अमोनियम क्लोराइड समाधान के साथ बुझाया जाता है और अकार्बनिक अशुद्धियों को हटाने के लिए संतृप्त खारा समाधान के साथ धोया जाता है .
4. ऑक्सीकरण और आयोडाइजेशन
ट्रायज़ोल रिंग की साइड चेन को एक एल्डिहाइड समूह बनाने के लिए ऑक्सीकरण किया जाता है, जो तब आयोडीन के साथ एक आयोडीन इंटरमीडिएट (कंपाउंड ई) . बनाने के लिए प्रतिक्रिया करता है
5. अंतिम रिंग क्लोजर और डिप्रोटेक्शन
यौगिक ई डीएमएफ (एन, एन-डाइमिथाइलफॉर्मामाइड) में सोडियम ट्रायज़ोल के साथ न्यूक्लियोफिलिक प्रतिस्थापन प्रतिक्रिया से गुजरता है 100-110 पर डिग्री पर पॉसकॉनज़ोल की मुख्य संरचना बनाने के लिए . प्रतिक्रिया पूरी होने के बाद, पीएच को 2-3 से acidififization ({३}}}} से समायोजित किया जाता है। (isopropanol/n-hexane प्रणाली) उच्च शुद्धता प्राप्त करने के लिएपॉसकोनाज़ोल पाउडर(यौगिक च) 97%. से अधिक या बराबर की कुल शुद्धता के साथ
तकनीकी चुनौतियां:
प्रतिक्रिया कदम लंबे हैं और संचयी उपज कम है (लगभग 15%);
चिरल संश्लेषण के लिए सख्त तापमान नियंत्रण की आवश्यकता होती है, अन्यथा यह स्टीरियोसेलेक्टिविटी में कमी का कारण बन सकता है;
कुछ चरण अत्यधिक विषाक्त अभिकर्मकों (जैसे आयोडीन) का उपयोग करते हैं और विशेष सुरक्षात्मक उपकरणों की आवश्यकता होती है .
विधि 2: नई उत्प्रेरक प्रक्रियाओं का अनुकूलन
संश्लेषित दक्षता में सुधार करने के लिए, मध्यवर्ती POSA-M2 का उपयोग करके एक उत्प्रेरक डेबेनज़िलेशन विधि के रूप में कच्चे माल के रूप में हाल के वर्षों में विकसित किया गया है, कुल 40%से अधिक . की कुल उपज के साथ मुख्य चरण निम्नानुसार हैं:
1. डेबेनज़िलेशन रिएक्शन
हाइड्रोक्लोरिक एसिड (10-25%) और टोल्यूनि/एन-हेक्सेन मिश्रित विलायक में 60-100 की डिग्री में गर्मी POSA-M2 एक क्षारीय समाधान (ph 7-14) के साथ क्षारीय को चरण, और फिर dichloromethane . के साथ लक्ष्य उत्पाद निकालें
2. निष्कर्षण और शोधन
निर्जल सोडियम सल्फेट के साथ सूखने के बाद, दूसरे कार्बनिक चरण को सूखने के लिए केंद्रित किया गया था, और अवशेषों को आइसोप्रोपैनोल/एन-प्रोपेनॉल . के मिश्रित विलायक का उपयोग करके पुन: व्यवस्थित किया गया था। अंतिम उत्पाद में Posaconazole की शुद्धता पारंपरिक मार्गों में बहु-चरण चिरल शुद्धि की आवश्यकता के बिना 99 . 4%तक पहुंच सकती है।
लाभ:
उत्पादन लागत को कम करने के लिए केंद्रित हाइड्रोक्लोरिक एसिड और पैलेडियम उत्प्रेरक का उपयोग करने से बचें;
हल्के प्रतिक्रिया की स्थिति, औद्योगिक स्केलिंग के लिए उपयुक्त;
क्लासिक मार्ग . की तुलना में समग्र उपज में दो बार से अधिक की वृद्धि हुई है
विधि 3: साइक्लोडेक्सट्रिन समावेशन कॉम्प्लेक्स की तैयारी तकनीक
पॉज़कोनाज़ोल के खराब जल घुलनशीलता के मुद्दे को संबोधित करने के लिए, इसकी घुलनशीलता को अप्रत्यक्ष रूप से सल्फोबुटिल के माध्यम से सुधार किया जा सकता है - - cyclodextrin (sbe - - cd) coppsulation, पाउडर तैयारी प्रक्रिया को अनुकूलित करना।
1. पैकेज प्रकार का निर्धारण
Posaconazole पर SBE - - CD के SBE - - CD के घुलनशीलता प्रभाव का अध्ययन करने के लिए चरण घुलनशीलता विधि का उपयोग किया गया था, और परिणामों से पता चला कि दवा ने 1: n के अनुपात में साइक्लोडेक्सट्रिन के साथ एक समावेश कॉम्प्लेक्स का गठन किया (1 से अधिक या 1 के बराबर) Posaconazole के मेथोक्सिफ़ेनिल समूह को साइक्लोडेक्सट्रिन गुहा के भीतर .} के भीतर घेर लिया गया था
2. समावेशन यौगिक की तैयारी
1:30 के द्रव्यमान अनुपात में SBE - - cd के साथ Posaconazole मिलाएं, 50% मेथनॉल समाधान में भंग करें, और अल्ट्रासोनिक उपचार (पावर 200W, समय 30 मिनट) द्वारा समावेश को बढ़ावा दें, प्रतिक्रिया पूरी होने के बाद, एक ठोस, फ़िल्टर और ड्रैश करने के लिए एन-हेप्टेन जोड़ें। यूवी स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा मापा गया एनकैप्सुलेशन दक्षता 84 . 2%तक पहुंच गई, और मूल दवा के दौरान पानी की घुलनशीलता 100 गुना से अधिक हो गई।
अनुप्रयोग मूल्य:
महत्वपूर्ण रूप से पॉज़कोनाज़ोल की जैव उपलब्धता में सुधार, विशेष रूप से इंजेक्टेबल योगों के विकास के लिए उपयुक्त;
समावेश परिसर में उच्च स्थिरता है और इसे बिना गिरावट के 24 महीने के लिए कमरे के तापमान पर संग्रहीत किया जा सकता है;
प्रक्रिया ने औद्योगिक उत्पादन प्राप्त किया है, नैदानिक उपयोग के लिए अधिक दवा विकल्प प्रदान करते हुए .
विधि 4: अन्य संश्लेषण विधियों की खोज
1. माइक्रोवेव असिस्टेड सिंथेटाइज
माइक्रोवेव विकिरण (पावर 500W, समय 10 मिनट) के साथ फ्रीडेल शिल्प एसाइलेशन प्रतिक्रिया को तेज करके, यौगिक A की तैयारी का समय 4 घंटे से 30 मिनट तक छोटा कर दिया गया था, और उपज को बढ़ाकर 85%. तक बढ़ाया गया था, लेकिन माइक्रोवेव मापदंडों को {} 6} {6} से बचने के लिए अनुकूलित किया जाना चाहिए।
2. एंजाइमेटिक असममित संश्लेषण
चिरल केंद्रों . का निर्माण करने के लिए यौगिक ए और चिरल अल्कोहल के बीच लाइपेस को उत्प्रेरित एस्टेरिफिकेशन प्रतिक्रिया का उपयोग करना इस विधि में हल्के की स्थिति (पीएच 7 . 0, 30 डिग्री) है, लेकिन एंजाइम लागत अपेक्षाकृत अधिक है और वर्तमान में प्रयोगशाला अनुसंधान तक सीमित है।
3. निरंतर प्रवाह रासायनिक संश्लेषण
क्लासिक मार्गों से प्रमुख चरणों जैसे कि ऑक्सीकरण और आयोडिनेशन को माइक्रोएक्टर्स में एकीकृत करना, प्रतिक्रिया समय और तापमान के सटीक नियंत्रण के माध्यम से निरंतर उत्पादन प्राप्त करना . प्रारंभिक प्रयोगों से पता चला है कि निरंतर प्रवाह प्रक्रिया कुल प्रतिक्रिया समय को 72 घंटे से 24 घंटे तक कम कर सकती है, और 60%से अधिक {4} {4} {
दवा बातचीत और मतभेद
CYP3A4 सब्सट्रेट:
शक्तिशाली अवरोधक:पॉसकोनाज़ोल पाउडरएक शक्तिशाली CYP3A4 अवरोधक . है जब सिरोलिमस और टैक्रोलिमस के साथ संयोजन में उपयोग किया जाता है, तो बाद की रक्त एकाग्रता 9 बार बढ़ सकती है, और खुराक को समायोजित करने और बारीकी से निगरानी की जानी चाहिए .
सब्सट्रेट contraindications: एर्गोट अल्कलॉइड्स (जैसे कि एर्गोटामाइन), पिमोज़ाइड और क्विनिडाइन के साथ संयोजन में उपयोग न करें, क्योंकि यह गंभीर अतालता या एर्गोट विषाक्तता . का कारण हो सकता है।
अन्य बातचीत:
साइक्लोस्पोरिन: जब संयोजन में उपयोग किया जाता है, तो साइक्लोस्पोरिन की खुराक को समायोजित करने की आवश्यकता होती है और नेफ्रोटॉक्सिसिटी और व्हाइट मैटर घावों से बचने के लिए पूरे रक्त की गर्त एकाग्रता की निगरानी की जानी चाहिए .
चांगचुन अल्कलॉइड्स: संयोजन का उपयोग न्यूरोटॉक्सिसिटी को बढ़ा सकता है, और जोखिम वापसी अनुपात को सावधानीपूर्वक मूल्यांकन करने की आवश्यकता है .
एचएमजी सीओए रिडक्टेस इनहिबिटर:
जब एटोरवास्टेटिन, लवस्टैटिन, और सिमवास्टेटिन के साथ संयुक्त होता है, तो उत्तरार्द्ध की रक्त एकाग्रता में वृद्धि से rhabdomyolysis हो सकता है, और इसे उन स्टैटिन के साथ टाला या प्रतिस्थापित किया जाना चाहिए जो CYP3A4 (जैसे कि Pravastatin) पर कम निर्भर हैं .
प्रति-निर्देश:
यह व्यक्तियों के लिए posaconazole या अन्य ट्रायोज़ोल दवाओं से एलर्जी के लिए contraindicated है .
गंभीर अतालता या जन्मजात क्यूटी अंतराल लंबे समय तक सिंड्रोम वाले मरीजों को contraindicated . हैं
लोकप्रिय टैग: बिक्री के लिए posaconazole पाउडर, आपूर्तिकर्ता, निर्माता, कारखाना, थोक, खरीद, मूल्य, थोक,