अबालोपारैटाइड, टेरलिपाइड के रूप में भी जाना जाता है, इसकी शुद्ध स्थिति में एक सफेद या लगभग सफेद पाउडर के रूप में दिखाई देता है और एक सिंथेटिक पेप्टाइड दवा है। Abapatide 34 अमीनो एसिड अवशेषों से बना है, जिसमें C174H300N56O49, CAS 247062-33-5, और लगभग 3478 Daltons का आणविक भार है। इसका अमीनो एसिड अनुक्रम है: एच-सेर वैल सेर सेर सेर ग्लू इले एक्सएए ग्लान ग्लाई ग्लाई ईयू ईयू ग्लू लिस ग्लेन ग्लान एएसपी अल ग्लाई सेर एसएन वह अपने ल्यू लिस एस्प ईयू ग्लाई ओह। पानी में घुलनशीलता अपेक्षाकृत कम है, लेकिन इसमें मेथनॉल और इथेनॉल जैसे कार्बनिक सॉल्वैंट्स में एक निश्चित घुलनशीलता हो सकती है। इसके अलावा, Abapatide अम्लीय परिस्थितियों में अपेक्षाकृत स्थिर है, इसलिए एसिटिक एसिड को आमतौर पर आधार के रूप में उपयोग किया जाता है। इसके अमीनो एसिड अनुक्रम में कई चिरल केंद्र होते हैं, इसलिए कई स्टीरियोसोमर्स हो सकते हैं। यह 6.0 के PKA मान के साथ अम्लीय है। अम्लीय परिस्थितियों में, इसके अमीनो समूह प्रोटोनेट करते हैं, जिससे यह पानी में अधिक घुलनशील हो जाता है। यह स्वयं एक सर्फेक्टेंट नहीं है, लेकिन इसमें झिल्ली से संबंधित गतिविधि है जो सेल झिल्ली के साथ बातचीत कर सकती है और सेल फ़ंक्शन को विनियमित कर सकती है। इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि पदार्थ एक रासायनिक है और इसके रासायनिक और भौतिक गुणों में दवा की खुराक के रूप, उत्पादन प्रक्रिया, भंडारण की स्थिति आदि जैसे कारकों के कारण भिन्न हो सकते हैं, इसलिए, व्यावहारिक अनुप्रयोगों में, सुरक्षित और प्रभावी उपयोग सुनिश्चित करने के लिए रासायनिक प्रयोगात्मक प्रक्रियाओं का सख्ती से पालन किया जाना चाहिए।
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अनुकूलित बोतल कैप और कॉर्क:
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भौतिक और रासायनिक गुण
अबालोपारैटाइड का कच्चा माल लगभग 3960 दा के आणविक भार के साथ, ऑफ-व्हाइट लियोफिलाइज्ड पाउडर के लिए एक सफेद है। यह पानी या शारीरिक खारा में घुलनशील है, जिससे एक रंगहीन से थोड़ा पीला स्पष्ट समाधान होता है। Lyophilized पाउडर 2 - 8 डिग्री पर स्थिर है, लेकिन प्रकाश के प्रति संवेदनशील है और इसे एक अंधेरे स्थान पर संग्रहीत करने की आवश्यकता है। वाणिज्यिक सूत्रीकरण (जैसे Tymlos®) एक पूर्व-भरे इंजेक्शन पेन में एक बाँझ समाधान है, जिसमें लगभग 5.0 - 6.0 का पीएच मान होता है, और इसमें बेंजाइल अल्कोहल एक परिरक्षक के रूप में होता है।
औषधीय विशेषताओं
एक चयनात्मक PTH1 रिसेप्टर एगोनिस्ट के रूप में, Abaloparatide आंतरायिक प्रशासन के माध्यम से हड्डी के गठन को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ावा देता है, हड्डी के घनत्व को बढ़ाता है, और कशेरुक और गैर-कशेरुकी फ्रैक्चर के जोखिम को कम करता है। टेरीपराटाइड की तुलना में, इसमें हाइपरलकसीमिया का जोखिम कम होता है। नैदानिक अध्ययनों से पता चला है कि 80 यूजी के एक दैनिक चमड़े के नीचे इंजेक्शन 18 महीनों के भीतर काठ की हड्डी घनत्व में 9.2% की वृद्धि कर सकता है।
एबालोपारैटाइड पाउडर सीओए
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प्रयोगशाला संश्लेषण विधिअबालोपारैटाइडकई चरण शामिल हैं, और निम्नलिखित इन चरणों और उनके संबंधित रासायनिक समीकरणों का विस्तार से वर्णन करेंगे।
1। लक्ष्य जीन का अधिग्रहण
रासायनिक संश्लेषण विधि: यदि Abapatide जीन का अनुक्रम ज्ञात है, तो लक्ष्य जीन को ठोस-चरण पेप्टाइड श्रृंखला संश्लेषण या तरल-चरण पेप्टाइड श्रृंखला संश्लेषण के माध्यम से संश्लेषित किया जा सकता है। ये विधियाँ आम तौर पर सक्रिय अमीनो एसिड का उपयोग कच्चे माल के रूप में करती हैं और पेप्टाइड चेन बनाने के लिए संघनन प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला के माध्यम से उन्हें जोड़ती हैं। सामान्य संघनन एजेंटों में BOC द्वारा संरक्षित अमीनो एसिड और FMOC द्वारा संरक्षित अमीनो एसिड शामिल हैं।
जीन क्लोनिंग विधि: यदि एबापामाइड जीन का अनुक्रम अज्ञात है, तो जीन को जीन क्लोनिंग तकनीक के माध्यम से एबापामाइड युक्त जीवों से निकाला जा सकता है। इस प्रक्रिया में आमतौर पर जीन अलगाव, शुद्धि और पीसीआर प्रवर्धन जैसे चरण शामिल होते हैं।
2। अभिव्यक्ति वेक्टर का निर्माण
प्लास्मिड वेक्टर का निर्माण: प्लास्मिड वैक्टर में एबापेटाइड जीन को सम्मिलित करना, आमतौर पर उपयोग किए जाने वाले प्लास्मिड वैक्टर में पीईटी श्रृंखला शामिल है, आदि। इस प्रक्रिया में लक्ष्य जीन और प्लास्मिड वेक्टर को काटने वाले प्रतिबंध एंडोन्यूक्लेस शामिल हैं, साथ ही साथ डीएनए लिगैस को लक्ष्य जीन को प्लास्मिड वेक्टर से जोड़ते हैं।
वायरल वैक्टर का निर्माण: स्तनधारी कोशिकाओं के लिए, उपयुक्त वायरल वैक्टर, जैसे कि रेट्रोवायरल वैक्टर या एडेनोवायरल वैक्टर का निर्माण करना आवश्यक है, ताकि कोशिकाओं में कुशलता से एबैपेनेटिन जीन का परिचय दिया जा सके।
3। मेजबान कोशिकाओं का अभिकर्मक
प्रोकैरियोटिक कोशिकाओं का अभिकर्मक: निर्मित अभिव्यक्ति वेक्टर को प्रोकैरियोटिक कोशिकाओं में स्थानांतरित करें, जैसे ई। कोलाई। सामान्य अभिकर्मक विधियों में इलेक्ट्रोपोरेशन और लिपोसोम ट्रांसफ़ेक्शन शामिल हैं। अभिकर्मक के बाद, कोशिकाओं को स्थिर अभिव्यक्ति क्लोनों के लिए स्क्रीन करने के लिए चयनित संस्कृति माध्यम में सुसंस्कृत करने की आवश्यकता होती है।
यूकेरियोटिक सेल ट्रांसफेक्शन: स्तनधारी कोशिकाओं के लिए, वायरल वैक्टर को कैल्शियम फॉस्फेट सह वर्षा, इलेक्ट्रोपोरेशन, या लिपोसोम ट्रांसफ़ेक्शन जैसे तरीकों का उपयोग करके कोशिकाओं में पेश किया जा सकता है। अभिकर्मक के बाद, लक्ष्य प्रोटीन की अभिव्यक्ति को सुविधाजनक बनाने के लिए कोशिकाओं को उपयुक्त परिस्थितियों में सुसंस्कृत करने की आवश्यकता होती है।
4। प्रोटीन की अभिव्यक्ति और शुद्धि
प्रेरित अभिव्यक्ति: मेजबान कोशिकाओं में लक्ष्य जीन के सफल अभिकर्मक के बाद, IPTG (Escherichia कोलाई के लिए) या वायरल संक्रमण (स्तनधारी कोशिकाओं के लिए) जैसे Inducers को लक्ष्य प्रोटीन की अभिव्यक्ति को प्रेरित करने के लिए जोड़ा जाना चाहिए। अभिव्यक्ति को शामिल करने के बाद, होस्ट सेल में लक्ष्य प्रोटीन समावेश निकायों का निर्माण करेगा या हेट्रोप्रोटीन के साथ बाह्य तरल पदार्थ में स्रावित करेगा।
पृथक्करण और शुद्धि: समावेश शरीर या बाह्य द्रव से लक्ष्य प्रोटीन को अलग करने और शुद्ध करने के लिए विभिन्न पृथक्करण और शुद्धि प्रौद्योगिकियों, जैसे सेंट्रीफ्यूजेशन, निस्पंदन, आत्मीयता क्रोमैटोग्राफी, जेल निस्पंदन क्रोमैटोग्राफी और अल्ट्राफिल्ट्रेशन का उपयोग करें। उच्च शुद्धता वाले एबापेटाइड प्राप्त करने के लिए इस प्रक्रिया में कई तकनीकों के संयोजन की आवश्यकता हो सकती है।
रेनटेशन: पृथक्करण और शुद्धि की प्रक्रिया के दौरान, Abapatide अघुलनशील समावेश निकाय बना सकता है। इसलिए, उच्च शुद्धता वाले एबापेटाइड प्राप्त करने के बाद, प्रोटीन के प्राकृतिक विरूपण को बहाल करने और इसकी जैविक गतिविधि को बढ़ाने के लिए एक रिफोल्डिंग ऑपरेशन करना आवश्यक है। आमतौर पर उपयोग किए जाने वाले रिफोल्डिंग विधियों में कमजोर पड़ने की रिफोल्डिंग, डायलिसिस रिफोल्डिंग और कॉलम क्रोमैटोग्राफी रिफोल्डिंग शामिल हैं।
कोर फ़ंक्शन: हड्डी के गठन को बढ़ावा देता है और हड्डी के घनत्व को बढ़ाता है
Abaloparatide एक कृत्रिम रूप से संश्लेषित 34-अमीनो एसिड पॉलीपेप्टाइड है, जो पैराथाइरॉइड हार्मोन-संबंधित प्रोटीन (PTHRP) के समान पदार्थ है। इसका मुख्य कार्य चुनिंदा रूप से पैराथाइरॉइड हार्मोन रिसेप्टर 1 (PTH1R) को सक्रिय करके हड्डी के चयापचय को विनियमित करना है, जो हड्डी के गठन को बढ़ावा देता है और हड्डी के घनत्व को बढ़ाता है। विशिष्ट तंत्र इस प्रकार है:
ओस्टियोब्लास्ट गतिविधि को सक्रिय करना
एबालोपारैटाइड हड्डी कोशिकाओं की सतह पर PTH1R को बांधने के बाद, यह इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग मार्ग (जैसे कि जीएस/सीएमपी मार्ग) को सक्रिय करता है, ओस्टियोब्लास्ट के प्रसार और भेदभाव को बढ़ावा देता है, और कोलेजन संश्लेषण और हड्डी ट्रेबिक्यूलर गठन को बढ़ाता है।
हड्डी के पुनरुत्थान को रोकना
ओस्टियोक्लास्ट की गतिविधि को विनियमित करके, यह हड्डी के पुनरुत्थान की दर को कम करता है, जिससे हड्डी के ऊतक के माइक्रोस्ट्रक्चर में सुधार होता है।
जल्दी से हड्डी घनत्व बढ़ रहा है
नैदानिक परीक्षणों से पता चला है कि एबालोपारैटाइड के साथ 18 महीने के उपचार के बाद, रोगियों के काठ की हड्डी घनत्व 8.2%बढ़ सकता है, और हिप हड्डी घनत्व 4.3%बढ़ सकता है, जो कि फ्रैक्चर के जोखिम को कम कर सकता है।
संकेत: ऑस्टियोपोरोसिस का इलाज करना और फ्रैक्चर के जोखिम को कम करना
अबालोपारैटाइड पाउडर का मुख्य संकेत फ्रैक्चर के उच्च जोखिम के साथ पोस्टमेनोपॉज़ल ऑस्टियोपोरोसिस है। नैदानिक अनुप्रयोग में इसका कार्य इस प्रकार प्रकट होता है:
कशेरुक और गैर-कशेरुकी फ्रैक्चर के जोखिम को कम करना
एक चरण III नैदानिक अध्ययन (सक्रिय) जिसमें ऑस्टियोपोरोसिस से 2,463 पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं को शामिल किया गया था, ने दिखाया कि 18 महीनों के लिए 80 माइक्रोग्राम के 80 माइक्रोग्राम के दैनिक चमड़े के नीचे इंजेक्शन के बाद, न्यू वर्टेब्रल फ्रैक्चर की घटनाओं को प्लेसबो समूह की तुलना में 73% तक कम कर दिया गया था, और नॉन-वेरटेब्रेल फ्रैक्चर की घटना को कम कर दिया गया था।
जापानी पोस्टमेनोपॉज़ल ऑस्टियोपोरोसिस रोगियों में, 78 सप्ताह के एबालोपारैटाइड उपचार के बाद, काठ का रीढ़ की हड्डी घनत्व, कुल कूल्हे संयुक्त, और ऊरु गर्दन क्रमशः 12.5%, 4.3%और 4.3%की वृद्धि हुई, और कोई नया कशेरुकी फ्रैक्चर नहीं हुआ।
हड्डी चयापचय मार्करों में सुधार
उपचार की अवधि के दौरान, टाइप I के सीरम स्तर एन-टर्मिनल प्रोपेप्टाइड (पिनप, हड्डी के गठन का एक मार्कर) काफी बढ़ गया, जो बेसलाइन स्तर के 140% तक पहुंच गया, और उपचार के 18 महीने के बाद बेसलाइन स्तर से 25% से अधिक रहा।
टाइप I कोलेजन कार्बोक्सी-टर्मिनल क्रॉस-लिंक्ड पेप्टाइड (सीटीएक्स, हड्डी के पुनरुत्थान का एक मार्कर) का सीरम स्तर उपचार के प्रारंभिक चरण में संक्षेप में बढ़ गया और फिर धीरे-धीरे कम हो गया, यह दर्शाता है कि अबालोपारैटाइड का हड्डी के पुनरुत्थान पर एक कमजोर प्रचार प्रभाव है और समय के साथ संतुलन बनाने के लिए।
कार्रवाई का तंत्र: PTH1R का चयनात्मक सक्रियण, सिग्नल ट्रांसडक्शन का अनुकूलन
Abaloparatide का कार्यात्मक प्राप्ति PTH1R के अपने चयनात्मक सक्रियण पर निर्भर करता है, जो विशेष रूप से प्रकट होता है:
PTH1R के आरजी विरूपण के लिए बाध्यकारी
PTH1R दो कन्फर्मेशन (R0 और RG) में मौजूद है, और Abaloparatide में RG Conformation के लिए एक उच्च संबंध है और R0 Conformation के लिए एक कम आत्मीयता है। यह चयनात्मक बंधन भर्ती के बाद जीएस प्रोटीन की तेजी से रिलीज की ओर जाता है, जिसके परिणामस्वरूप इंट्रासेल्युलर चक्रीय एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट (सीएमपी) के स्तर में थोड़ी वृद्धि होती है, जिससे हड्डी के गठन को बढ़ावा मिलता है।
पारंपरिक दवाओं (जैसे कि टेरिपारैटाइड) की तुलना में, एबालोपारैटाइड में एक छोटा सिग्नल ट्रांसडक्शन अवधि, मजबूत एनाबॉलिक प्रभाव और हड्डी के पुनरुत्थान पर एक छोटा सा बढ़ावा देने वाला प्रभाव होता है, इस प्रकार एक उच्च चिकित्सीय खिड़की होती है।
बढ़ाना -arrestin भर्ती
अबालोपारैटाइड भी -आर्ट्रस्टिन प्रोटीन की भर्ती को बढ़ावा दे सकता है, रिसेप्टर डिसेन्सिटाइजेशन और इंट्रासेल्युलर सिग्नल विनियमन में भाग ले सकता है, जो हड्डी के गठन प्रक्रिया को और अधिक अनुकूलित करता है।
नैदानिक लाभ: तेजी से, कुशल, सुरक्षित
नैदानिक अनुप्रयोगों में अबालोपारैटाइड पाउडर के कार्य निम्नलिखित लाभों को प्रदर्शित करते हैं:
त्वरित शुरुआत:6 सप्ताह के उपचार के बाद, सीरम PINP स्तर में काफी वृद्धि हुई, यह दर्शाता है कि हड्डी गठन गतिविधि तेजी से बढ़ गई।
दीर्घकालिक प्रभावकारिता उल्लेखनीय है:18 महीनों के उपचार के बाद, अस्थि घनत्व में वृद्धि जारी रही और फ्रैक्चर के जोखिम में काफी कमी आई।
सुरक्षा अच्छी है:
सामान्य दुष्प्रभावों में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल असुविधा (जैसे कि मतली, दस्त), चक्कर आना, इंजेक्शन साइट प्रतिक्रियाएं (जैसे दाने, दर्द), आदि शामिल हैं, अधिकांश हल्के से मध्यम होते हैं और धीरे -धीरे कम होते हैं क्योंकि उपचार की अवधि बढ़ती है।
गंभीर दुष्प्रभाव (जैसे हाइपरलकसीमिया, कंकाल की मांसपेशी विकार) अपेक्षाकृत दुर्लभ हैं, लेकिन रक्त कैल्शियम के स्तर को नियमित रूप से निगरानी करने की आवश्यकता है।
अनुसंधान प्रगति: आवेदन क्षमता का विस्तार करना
ऑस्टियोपोरोसिस के अलावा, अबालोपारैटाइड का कार्य अन्य हड्डी चयापचय रोगों में संभावित अनुप्रयोग मूल्य भी दिखाता है:
पुरुष ऑस्टियोपोरोसिस:प्रारंभिक अध्ययनों से पता चलता है कि अबालोपारैटाइड पुरुष रोगियों में हड्डी के घनत्व को बढ़ा सकता है, लेकिन सत्यापन के लिए आगे के नैदानिक परीक्षणों की आवश्यकता है।
हड्डी की मरम्मत और उत्थान:पशु प्रयोगों से पता चलता है कि अबालोपारैटाइड फ्रैक्चर हीलिंग और हड्डी दोष की मरम्मत को बढ़ावा दे सकता है, और भविष्य में आर्थोपेडिक्स के क्षेत्र में लागू किया जा सकता है।
ट्रांसडर्मल ड्रग डिलीवरी सिस्टम:विकास के तहत ट्रांसडर्मल पैच गैर-इनवेसिव डिलीवरी प्राप्त करने और रोगी अनुपालन में सुधार करने के लिए माइक्रो-सुई तकनीक का उपयोग करते हैं।
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