सिलेंजिटाइड कैस 188968-51-6

Cilengitide, CAS संख्या 188968-51-6, आणविक सूत्र C27H40N8O7, औसत आणविक भार 588.66। यह पानी में अच्छी घुलनशीलता वाला सफेद से बेज रंग का पाउडर है, जो 10mg/ml तक घुल सकता है। इसके अलावा, डीएमएसओ में इसकी घुलनशीलता भी अधिक है, जो 29.43mg/ml से अधिक या उसके बराबर तक पहुंचती है। इन परिणामों से संकेत मिलता है कि सिलेंजेप्टाइड में अच्छी घुलनशीलता है, जो फार्मास्युटिकल फॉर्मूलेशन में इसके अनुप्रयोग के लिए फायदेमंद है। अनुमानित घनत्व मान 1.41 ± 0.1 ग्राम/सेमी ³ है, आइसोइलेक्ट्रिक पॉइंट (पीआई) 6.34 है, और पीएच =7.0 पर शुद्ध चार्ज -0.02 है। अनुमानित अम्लता गुणांक (पीकेए) 4.01 ± 0.10 है। अम्लता गुणांक एक महत्वपूर्ण पैरामीटर है जो किसी पदार्थ की अम्लता और क्षारीयता का वर्णन करता है, जो समाधान में हाइड्रोजन आयनों को अलग करने की क्षमता को दर्शाता है। पीकेए मान इंगित करता है कि यह तटस्थ या क्षारीय परिस्थितियों में अपेक्षाकृत स्थिर है, जबकि अम्लीय परिस्थितियों में इसके पृथक्करण या गिरावट का खतरा हो सकता है। उदाहरण के लिए, यह एक विशिष्ट स्थानिक संरचना और गठन के साथ एक चक्रीय पेंटापेप्टाइड है। इस स्थानिक संरचना और संरचना का सिलेंजेप्टाइड से इंटीग्रिन के बंधन और जैविक गतिविधि पर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। इंटीग्रिन अवरोधकों के अंतर्गत आता है। इंटीग्रिन एक कोशिका सतह रिसेप्टर है जो ट्यूमर कोशिका विकृति की विभिन्न प्रक्रियाओं में भाग लेता है, जिसमें ट्यूमर का विकास, अस्तित्व और घुसपैठ, साथ ही ट्यूमर एंजियोजेनेसिस शामिल है। सिलुंग्लुटाइड इंटीग्रिन के बाह्य मैट्रिक्स के बंधन को अवरुद्ध करके, इंटीग्रिन मध्यस्थता सिग्नलिंग प्रक्रियाओं को रोककर ट्यूमर-विरोधी प्रभाव डालता है।

Cilengitideव्यापक औषधीय प्रभाव और अनुप्रयोग संभावनाओं वाली एक महत्वपूर्ण न्यूरोट्रांसमीटर और पेप्टाइड दवा है। एक इंटीग्रिन अवरोधक के रूप में, सिलेंजेप्टाइड मुख्य रूप से इंटीग्रिन रिसेप्टर्स से जुड़कर सेलुलर सिग्नलिंग प्रक्रियाओं को नियंत्रित करता है, जिससे विभिन्न औषधीय प्रभाव पड़ते हैं।

1. इंटीग्रिन निरोधात्मक प्रभाव

एक शक्तिशाली इंटीग्रिन प्रतिपक्षी के रूप में, यह विशेष रूप से ट्यूमर कोशिकाओं वी 3 और वी 5 प्रोटीन की सतह पर इंटीग्रिन को लक्षित कर सकता है। इंटीग्रिन एक कोशिका सतह रिसेप्टर है जो ट्यूमर कोशिका विकृति की विभिन्न प्रक्रियाओं में भाग लेता है, जिसमें ट्यूमर वृद्धि, अस्तित्व, घुसपैठ और ट्यूमर एंजियोजेनेसिस शामिल है। सिलुंग्लुटाइड इंटीग्रिन रिसेप्टर्स से जुड़कर इंटीग्रिन और बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स के बीच बातचीत को अवरुद्ध करता है, जिससे इंटीग्रिन मध्यस्थता सिग्नलिंग प्रक्रियाओं में बाधा आती है। यह निरोधात्मक प्रभाव ट्यूमर कोशिकाओं के प्रसार, प्रवासन और आक्रमण को रोक सकता है, एंडोथेलियल सेल एपोप्टोसिस को प्रेरित कर सकता है, और इस प्रकार ट्यूमर विरोधी प्रभाव डाल सकता है।

2. एंटीट्यूमर प्रभाव

ट्यूमररोधी प्रभाव इसके मुख्य औषधीय प्रभावों में से एक है। पशु मॉडल और नैदानिक ​​​​परीक्षणों में, इसने ग्लियोब्लास्टोमा, मेलेनोमा, फेफड़े के कैंसर आदि सहित विभिन्न ट्यूमर के लिए चिकित्सीय क्षमता दिखाई है। इंटीग्रिन मध्यस्थता सिग्नलिंग को रोककर, ट्यूमर कोशिकाओं के विकास और अस्तित्व के मार्ग अवरुद्ध हो जाते हैं, जिससे ट्यूमर के विकास और प्रसार में बाधा आती है। इसके अलावा, यह साइटोटॉक्सिक दवाओं से जुड़े चिकित्सीय लाभों को बढ़ा सकता है और ट्यूमर कोशिकाओं पर मारक प्रभाव में सुधार कर सकता है।

3. एंजियोजेनेसिस पर प्रभाव

इंटीग्रिन एंजियोजेनेसिस की प्रक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। इंटीग्रिन वी 3 और वी 5 की गतिविधि को रोककर एंडोथेलियल कोशिकाओं के प्रसार और प्रवासन को रोका जा सकता है, जिससे ट्यूमर एंजियोजेनेसिस को रोका जा सकता है। यह निरोधात्मक प्रभाव ट्यूमर कोशिकाओं की रक्त आपूर्ति को अवरुद्ध कर सकता है, जिससे ट्यूमर के विकास और प्रसार में बाधा आ सकती है।

4. इम्यूनोमॉड्यूलेटरी प्रभाव

इसका इम्यूनोमॉड्यूलेटरी प्रभाव भी होता है। इंटीग्रिन रिसेप्टर्स से जुड़कर, यह प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सक्रियता और कार्य को प्रभावित कर सकता है, जिससे शरीर की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया नियंत्रित होती है। यह प्रतिरक्षा नियामक प्रभाव शरीर की ट्यूमर-विरोधी प्रतिरक्षा को बढ़ा सकता है और उपचार की प्रभावशीलता में सुधार कर सकता है।

5. अन्य औषधीय प्रभाव

उपरोक्त प्रभावों के अलावा, इसके कुछ अन्य औषधीय प्रभाव भी हैं। उदाहरण के लिए, यह कोशिका आसंजन, प्रवासन और आक्रमण की प्रक्रियाओं को प्रभावित कर सकता है, जिससे मेटास्टेसिस और ट्यूमर कोशिकाओं के प्रसार को रोका जा सकता है। इसके अलावा, यह कोशिकाओं के चयापचय और एपोप्टोसिस को भी प्रभावित कर सकता है, जिससे विभिन्न चिकित्सीय प्रभाव पड़ते हैं।

कुल मिलाकर, इसके औषधीय गुण मुख्य रूप से इसके इंटीग्रिन निरोधात्मक प्रभाव, एंटी-ट्यूमर प्रभाव, एंजियोजेनेसिस पर प्रभाव, इम्यूनोमॉड्यूलेटरी प्रभाव और अन्य औषधीय प्रभावों में परिलक्षित होते हैं। ये प्रभाव सिल्डेनाफिल को व्यापक अनुप्रयोग संभावनाओं वाली दवा बनाते हैं। हालाँकि, विभिन्न रोगों में इसके चिकित्सीय प्रभावों और सुरक्षा की गहरी समझ हासिल करने के लिए इसके औषधीय तंत्र पर और अधिक शोध और अन्वेषण की आवश्यकता है।

Cilengitideविशिष्ट स्थानिक संरचना और जैविक गतिविधि वाला एक चक्रीय पेंटापेप्टाइड है। सिल्डेनाफिल के प्रयोगशाला संश्लेषण में आमतौर पर पेप्टाइड श्रृंखला संश्लेषण, चक्रीकरण और शुद्धिकरण सहित कई चरण शामिल होते हैं।

1. पेप्टाइड श्रृंखलाओं का संश्लेषण

• चरण 1: अमीनो एसिड की सक्रियता को सुरक्षित रखें

सबसे पहले, पेप्टाइड श्रृंखला संश्लेषण के दौरान अनावश्यक प्रतिक्रियाओं को रोकने के लिए, आवश्यक अमीनो एसिड की सुरक्षा के लिए उपयुक्त सुरक्षात्मक समूहों का चयन करना आवश्यक है। इसके बाद, संरक्षित अमीनो एसिड को सक्रियण अभिकर्मकों (जैसे कि एन -हाइड्रॉक्सीसुसिनिमाइड एस्टर) के साथ प्रतिक्रिया करके संबंधित अमीनो एसिड सक्रियण मध्यवर्ती उत्पन्न किया जाता है।

रासायनिक समीकरण का उदाहरण:

आर-एए-ओएच+एनएचएस → आर{{3}एए{{4}ओ-एनएसयू

उनमें से, आर अमीनो एसिड की साइड चेन का प्रतिनिधित्व करता है, एए अमीनो एसिड का प्रतिनिधित्व करता है, और एनएचएस एन - हाइड्रॉक्सीसुसिनिमाइड है।

• चरण 2: पेप्टाइड बांड का निर्माण

पेप्टाइड बॉन्ड बनाने के लिए सक्रिय अमीनो एसिड मध्यवर्ती को अगले अमीनो एसिड (या इसके सक्रिय रूप) के साथ प्रतिक्रिया करें। यह चरण आमतौर पर उपयुक्त सॉल्वैंट्स और उत्प्रेरक (जैसे आधार) की उपस्थिति में किया जाता है।

रासायनिक समीकरण का उदाहरण:

R₁-एए₁-ओ-एनएसयू+आर₂-एए₂-ओएच → आर₁-एए₁-CO-NH-R₂-एए₂-ओह

उनमें से, आर ₁ और आर ₂ दो आसन्न अमीनो एसिड की साइड चेन का प्रतिनिधित्व करते हैं, जबकि एए ₁ और एए ₂ दो आसन्न अमीनो एसिड का प्रतिनिधित्व करते हैं।

• चरण 3: पेप्टाइड श्रृंखला को धीरे-धीरे बढ़ाएं

चरण 2 को दोहराएं और धीरे-धीरे आवश्यक अमीनो एसिड को पेप्टाइड श्रृंखला से जोड़ें जब तक कि एक पूर्ण रैखिक पेप्टाइड श्रृंखला संश्लेषित न हो जाए। प्रत्येक चरण में पूर्ण प्रतिक्रिया सुनिश्चित करने और अप्रतिक्रिया न किए गए अमीनो एसिड और उप-उत्पादों को हटाने की आवश्यकता होती है।

2. पेप्टाइड श्रृंखलाओं का चक्रीकरण

• चरण 4: उपयुक्त चक्रीकरण विधि का चयन करें

सिलुंग्लुटाइड एक चक्रीय पेंटापेप्टाइड है, इसलिए इसे पेप्टाइड श्रृंखला के दोनों सिरों पर एक लूप बनाने की आवश्यकता होती है। सामान्य चक्रीकरण विधियों में इंट्रामोल्युलर एसाइलेशन, थियोएस्टर विधि आदि शामिल हैं। विधि का चुनाव पेप्टाइड श्रृंखला के विशिष्ट अनुक्रम और वांछित रिंग की संरचना पर निर्भर करता है।

• चरण 5: चक्रीकरण प्रतिक्रिया

चक्रीकरण प्रतिक्रिया से गुजरने के लिए रैखिक पेप्टाइड श्रृंखला को उचित परिस्थितियों (जैसे तापमान, पीएच, विलायक, आदि) के तहत रखें। पूर्ण चक्रीकरण सुनिश्चित करने के लिए इस चरण को पूरा होने में आमतौर पर अधिक समय लगता है।

रासायनिक समीकरण का उदाहरण (उदाहरण के रूप में इंट्रामोल्युलर एसाइलेशन का उपयोग करके):

R₁-एए₁-CO-NH-R₂-एए₂-सीओ-एनएच-एनएच-आर₃-एए₃-CO-NH-R₄-R₄-एए₄-CO-NH-R₅-एए₅-ओह →

R₁-एए₁-CO-NH-R₂-एए₂-CO-NH-R₃-एए₃-CO-NH-R₄-R₄-एए₄-CO-NH-R₅-एए₅-CO-NH-R₁

3.शुद्धि और पहचान

• चरण 6: शुद्धिकरण

उच्च शुद्धता के साथ सिलेंगिटाइड प्राप्त करने के लिए अप्रयुक्त कच्चे माल, उत्पादों और अन्य अशुद्धियों को उचित शुद्धिकरण विधियों (जैसे उच्च प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी, जेल निस्पंदन, आदि) द्वारा हटा दिया जाता है।

• चरण 7: पहचान

शुद्ध उत्पाद की पहचान करने और यह सुनिश्चित करने के लिए कि इसकी संरचना और शुद्धता आवश्यकताओं को पूरा करती है, कई तरीकों (जैसे मास स्पेक्ट्रोमेट्री, परमाणु चुंबकीय अनुनाद, आदि) का उपयोग करें।

Cilengitide(ईएमडी 121974) जर्मनी में मर्क केजीएए द्वारा विकसित एक चक्रीय पेंटापेप्टाइड इंटीग्रिन अवरोधक है, जिसका उपयोग मुख्य रूप से ट्यूमर एंजियोजेनेसिस और कैंसर के उपचार को रोकने के लिए किया जाता है। इसकी खोज कोशिका आसंजन अणु इंटीग्रिन पर गहन शोध से उपजी है, विशेष रूप से ट्यूमर के विकास और मेटास्टेसिस में वी 3 और वी 5 इंटीग्रिन की भूमिका। इंटीग्रिन कोशिका सतह रिसेप्टर्स का एक महत्वपूर्ण वर्ग है जो कोशिकाओं और बाह्य मैट्रिक्स (ईसीएम) के बीच बातचीत में मध्यस्थता करता है, जो कोशिका प्रवासन, प्रसार और अस्तित्व को प्रभावित करता है। 1986 में, रिचर्ड हाइन्स और एर्की रुओस्लहटी जैसे वैज्ञानिकों ने पहली बार इंटीग्रिन परिवार का व्यवस्थित रूप से वर्णन किया और पाया कि वे ट्यूमर के आक्रमण और मेटास्टेसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। 1990 के दशक में, शोध में पाया गया कि वी 3 और वी 5 इंटीग्रिन संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं में अत्यधिक व्यक्त किए गए थे और ट्यूमर एंजियोजेनेसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाई थी। यहूदा फोकमैन द्वारा प्रस्तावित "एंटी एंजियोजेनिक थेरेपी" का सिद्धांत इंटीग्रिन को लक्षित करने वाली दवाओं के विकास को बढ़ावा देता है, क्योंकि इन रिसेप्टर्स को बाधित करने से ट्यूमर की रक्त आपूर्ति अवरुद्ध हो सकती है, जिससे उनकी वृद्धि बाधित हो सकती है। इंटीग्रिन आर्जिनिन ग्लाइसिन एस्पार्टेट (आरजीडी) अनुक्रम को पहचानकर फ़ाइब्रोनेक्टिन और फ़ाइब्रोनेक्टिन जैसे ईसीएम प्रोटीन से जुड़ते हैं। इसलिए, वैज्ञानिकों ने इंटीग्रिन फ़ंक्शन को प्रतिस्पर्धी रूप से अवरुद्ध करने के लिए आरजीडी अनुक्रम वाले छोटे अणु या पेप्टाइड अवरोधकों को डिजाइन करना शुरू किया। 1994 में, जर्मनी में मैक्स प्लैंक इंस्टीट्यूट के वैज्ञानिकों ने चक्रीय आरजीडी पेप्टाइड्स के आधार पर उच्च आत्मीयता इंटीग्रिन अवरोधकों की एक श्रृंखला विकसित करने के लिए मर्क के साथ सहयोग किया। संरचनात्मक अनुकूलन के माध्यम से, उन्होंने पाया कि गोलाकार संरचना पेप्टाइड्स की स्थिरता और बंधन क्षमता को बढ़ा सकती है। असंख्य उम्मीदवार अणुओं के बीच, सिलेंजिटाइड (शुरुआत में इसका नाम ईएमडी 121974 रखा गया) वी 3 और वी 5 इंटीग्रिन के प्रति अपनी उच्च चयनात्मकता और उत्कृष्ट फार्माकोकाइनेटिक गुणों के कारण सबसे अलग है। इसकी रासायनिक संरचना एक चक्रीय पेंटापेप्टाइड (सी (आरजीडीईएफ (एन - मी) वी)) है, जो मिथाइलेशन संशोधन के माध्यम से चयापचय स्थिरता में सुधार करती है।

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