Liraglutide पाउडर कैस 204656-20-2

लिराग्लूटाइड पाउडर, आणविक फॉर्मूला C172H265N43O51, CAS 204656-20-2, आणविक भार 1209.40. यह एक कृत्रिम रूप से संश्लेषित होता है जो पेप्टाइड -1 (GLP {7 {}}) से अधिक है। पानी में, इथेनॉल, और प्रोपलीन ग्लाइकोल . प्राकृतिक GLP -1 अणु की 34 वीं लाइसिन स्थिति को Arginine द्वारा बदल दिया जाता है, जो न केवल एसाइलेशन उत्पादों और प्रोटीनों के बीच बाध्यकारी समय को संरक्षित करता है, बल्कि { अच्छी स्थिरता प्रदर्शित करता है, और इसका जलीय घोल कम से कम 2 साल . के लिए भौतिक और रासायनिक स्थिरता बनाए रख सकता है

आनुवंशिक विषाक्तता: एम्स के परिणाम के लिए परीक्षणलिराग्लूटाइड पाउडर, मानव परिधीय रक्त लिम्फोसाइटों के लिए क्रोमोसोमल विपथन परीक्षण, और चूहे माइक्रोन्यूक्लियस परीक्षण सभी नकारात्मक थे .

जनन विषाक्तता:

1. पुरुष चूहों को 0 . 1, 0 . 25, और 1 . 0mg/kg/d के साथ 4 सप्ताह पहले संभोग करने से पहले नहीं किया गया था, जो कि सीधे . . . के साथ इंजेक्शन था। प्लाज्मा एयूसी गणनाओं के अनुसार, इस खुराक द्वारा उत्पन्न प्रणालीगत एक्सपोज़र लगभग 11 गुना अधिक था जो अधिकतम अनुशंसित मानव खुराक (एमआरएचडी) पर मानव जोखिम का था। मादा चूहों में 1.0mg/किग्रा के चमड़े के नीचे इंजेक्शन के परिणामस्वरूप प्रारंभिक भ्रूण की मृत्यु, दृश्यमान वजन बढ़ने और भोजन का सेवन कम हो गया।

2. मादा चूहों में गर्भावस्था के 17 वें दिन से 2 सप्ताह पहले, 0 . 1, 0 . 25, और 1 . 0 मिलीग्राम/किग्रा/डी लिराग्लूट के अनुसार, {{13 { तीन खुराक लगभग 0 . 8, 3, और 11 बार एमआरएचडी के तहत मानव जोखिम का था, क्रमशः 1mg/kg/d खुराक समूह में .}, प्रारंभिक भ्रूण मौतों की संख्या में थोड़ी वृद्धि हुई थी। सभी खुराक पर, भ्रूण की असामान्यताएं, गुर्दे और संवहनी विविधताएं, खोपड़ी की अनियमित ossification, और अत्यधिक ossification की पूरी स्थिति देखी गई। 1.0mg/kg/d की खुराक पर, लिवर और हल्की रिब ट्विस्टिंग देखी गई। भ्रूण की विकृतियों की घटना एक ही अवधि और ऐतिहासिक नियंत्रण से अधिक है: 01mg/kg/d की खुराक पर गले में खोलने वाले ऑरोफरीन्जियल विकृति और/या स्टेनोसिस, और 0.1 और 0.25mg/kg/d की खुराक पर गर्भनाल दोष।

गर्भावस्था के 6 से 18 वें दिन, खरगोशों को 0 . 01, 0 . 025, और 0 . 05mg/kg/d .. {14} { MRHD . के दौरान मनुष्य सभी खुराक पर, भ्रूण का वजन कम हो गया और गंभीर भ्रूण असामान्यताओं की समग्र घटना एक खुराक पर निर्भर तरीके से . 0 . 01mg/kg/d (किडनी, कंधे, कंधे और स्पेलन बॉन्स) की खुराक में बढ़ गई। forelimbs), 0.025mg/kg/d (मस्तिष्क, पूंछ और कशेरुका, बड़े रक्त वाहिकाओं और हृदय, गर्भनाल), 0.025mg/kg/d (स्टर्नम) से अधिक या उससे अधिक या 0.05mg/kg/d (पार्श्विका हड्डी और बड़े रक्त वाहिकाओं) के बराबर। अनियमित ossification और/या कंकाल की असामान्यताएं खोपड़ी और कॉलर, कशेरुका और पसलियों, उरोस्थि, पेल्विस, कोक्सीक्स, और कंधे और प्लीहा की हड्डियों में पाई जाती हैं; एक मामूली खुराक पर निर्भर कंकाल भिन्नता दिखाई देती है। आंत की असामान्यताएं रक्त वाहिकाओं, फेफड़े, यकृत और एसोफैगस में पाई जाती हैं। सभी उपचार समूहों ने पित्ताशय की थैली के दोहरे लोब या द्विभाजन दिखाए, लेकिन नियंत्रण समूह में कोई समान स्थिति नहीं देखी गई।

4. गर्भावस्था के दिन 6 की अवधि के दौरान 24 दिन पर स्तनपान कराने या समाप्ति के लिए, महिला चूहों को 0 . 1, 0 . 25, और 1. 0 mg/kg/diraglutide {{{{{{{{{} { एक्सपोज़र लगभग 0 . 8, 3, और 11 गुना था, जो कि MRHD . के दौरान मानव जोखिम का था, उपचार समूह में अधिकांश जानवरों की डिलीवरी की अवधि में थोड़ी देरी हुई। उपचार समूह में नवजात शिशुओं का औसत वजन नियंत्रण समूह की तुलना में कम था। 1.0mg/kg/d खुराक समूह में महिला चूहों ने प्रसव के दौरान रक्त की हानि और उत्साह व्यवहार का प्रदर्शन किया। जन्म के बाद 14 वें दिन तक उपचार समूह में F2 संतानों के चूहों का औसत शरीर का वजन नियंत्रण समूह की तुलना में कम था, लेकिन समूहों के बीच अंतर सांख्यिकीय महत्व तक नहीं पहुंचा।

लिराग्लूटाइड पाउडरपेप्टाइड -1 (glp -1) जैसे एक कृत्रिम रूप से संश्लेषित एसाइलेटेड मानव ग्लूकागन है, जो प्राकृतिक GLP -1. की तुलना में 97% से अधिक अनुक्रम समानता के साथ एनालॉग शामिल है। आर्गिनिन, जो न केवल एसाइलेशन उत्पादों और प्रोटीनों के बीच बाध्यकारी समय को संरक्षित और लम्बा करता है, बल्कि जीएलपी के आसान गिरावट के नुकसान को भी काफी हद तक बढ़ाता है; 26 वीं लाइसिन में एक अतिरिक्त फैटी एसिड साइड चेन जोड़ा गया था, जो विवो . में एसाइलेशन उत्पादों के आधे जीवन को लम्बा करने में मदद करता है। इन अद्वितीय आणविक परिवर्तनों ने डेलिलग्लूटाइड को नैदानिक उपचार में बकाया प्रभाव दिखाया है, विशेष रूप से मधुमेह और वजन घटाने में .}

Liraglutide को संश्लेषित करने के लिए रासायनिक तरीकों में मुख्य रूप से निम्नलिखित चरण शामिल हैं:

1. टुकड़ा संश्लेषण

सबसे पहले, पूरे लिराग्लूटाइड को कई सेगमेंट में विभाजित करें, जिसे आम तौर पर पांच सेगमेंट में विभाजित किया जा सकता है: 1 से 4 वें एमिनो एसिड, 5 से 10 वीं एमिनो एसिड, 11 वीं से 16 वीं एमिनो एसिड, 17 वें से 24 वें एमिनो एसिड, और 25 वें से 31 वें एमिनो एसिड, प्रत्येक फ्रैगमेंट को कम करें। संश्लेषण दक्षता में सुधार करें .

प्रत्येक टुकड़े के संश्लेषण के लिए, ठोस-चरण संश्लेषण या तरल-चरण संश्लेषण विधियों का उपयोग आम तौर पर . का उपयोग किया जाता है। एक कार्बनिक विलायक में सभी अमीनो एसिड को भंग करना और फिर उन्हें पेप्टाइड टुकड़े बनाने के लिए अनुक्रम में संघनित करना शामिल है .

2. युग्मन प्रतिक्रिया

एक पूर्ण liraglutide . बनाने के लिए चरण 1 में संश्लेषित 5 पेप्टाइड टुकड़ों पर युग्मन प्रतिक्रिया करें, जो कि रासायनिक या जैविक युग्मन एजेंटों का उपयोग करके युग्मन प्रतिक्रिया को किया जा सकता है, और विशिष्ट विधि को वास्तविक आवश्यकताओं के अनुसार चुना जा सकता है .}

युग्मन प्रतिक्रिया में, इसे प्राप्त करने के लिए अगले टुकड़े . के कार्बोक्सिल समूह के साथ प्रत्येक टुकड़ा के अमीनो समूह को जोड़ना आवश्यक है, यह आमतौर पर डीआईसी या बीओपी . जैसे संक्षेपण एजेंटों का उपयोग करना आवश्यक है। प्रतिक्रिया, प्रतिक्रिया की स्थिति को नियंत्रित करने के लिए भी ध्यान दिया जाना चाहिए, जैसे कि तापमान, पीएच मूल्य और प्रतिक्रिया समय, प्रतिक्रिया की चिकनी प्रगति को सुनिश्चित करने के लिए .

3. शुद्धि और पहचान

संश्लेषित liraglutide को शुद्ध करने की आवश्यकता होती है और उत्पाद की शुद्धता और गुणवत्ता को सुनिश्चित करने के लिए पहचाना जाता है . शुद्धि को आमतौर पर उच्च-प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी (HPLC) या वैद्युतकणसंचलन जैसे तरीकों का उपयोग करके किया जाता है, इसके बाद मास स्पेक्ट्रोमेट्री, परमाणु चुंबकीय प्रतिध्वनि के माध्यम से पहचान, और अन्य विधियाँ संश्लेषित उत्पाद अपेक्षाओं के अनुरूप हैं, और कोई अशुद्धता या उत्पाद अवशेष नहीं हैं .

4. अन्य संशोधन

उपरोक्त चरणों के अलावा, कभी -कभी अन्य संशोधनों की आवश्यकता होती है, जैसे कि सुरक्षात्मक समूहों को जोड़ना या निकालनालिराग्लूटाइड पाउडर.

उपरोक्त liraglutide को संश्लेषित करने के लिए मुख्य रासायनिक तरीके हैं, लेकिन निश्चित रूप से, कुछ विवरणों और तकनीकों को व्यावहारिक ऑपरेशन . में ध्यान देने की आवश्यकता है, उदाहरण के लिए, उचित विलायक प्रणाली का चयन करना, तापमान और पीएच को नियंत्रित करना, और उपयुक्त उत्प्रेरक का उपयोग करना, सभी को संश्लेषण दक्षता और उत्पाद की गुणवत्ता को प्रभावित कर सकता है। परिस्थितियाँ .

Liraglutide (एक लंबे समय से अभिनय करने वाला GLP -1 रिसेप्टर एगोनिस्ट) मधुमेह के उपचार में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है . इसकी गुणवत्ता नियंत्रणीयता सुनिश्चित करने के लिए, वैज्ञानिक और कठोर विश्लेषणात्मक तरीकों को स्थापित करना आवश्यक है, और इन तरीकों की विश्वसनीयता को सुनिश्चित करने के लिए {3} और मुख्य नियंत्रण बिंदु .

कोर सत्यापन आइटम और तकनीकी आवश्यकताएं

विशेषता

उद्देश्य: यह साबित करने के लिए कि विधि लिराग्लूटाइड को अशुद्धियों, गिरावट उत्पादों, और excipients से अलग कर सकती है .

कार्यान्वयन रणनीति:

क्रोमैटोग्राफी: जबरन गिरावट परीक्षणों (जैसे कि उच्च तापमान, प्रकाश जोखिम, एसिड-बेस हाइड्रोलिसिस) के माध्यम से HPLC-UV या UPLC-MS . का उपयोग करें, गिरावट वाले उत्पादों को उत्पन्न करें और मुख्य शिखर और अशुद्धता शिखर की पृथक्करण डिग्री को सत्यापित करें (1 {5} 5) {8} {8} {8} {8} में मॉडल, लिराग्लूटाइड को ऑक्सीकरण करने के बाद, मुख्य शिखर से गिरावट उत्पादों के पृथक्करण प्रभाव को सुनिश्चित करने के लिए क्रोमैटोग्राफिक विश्लेषण द्वारा गिरावट उत्पादों (जैसे फॉर्मिक एसिड एडक्ट्स) की पुष्टि की जानी चाहिए।

स्पेक्ट्रोस्कोपी: मुख्य शिखर और अशुद्धियों के यूवी स्पेक्ट्रा की तुलना करने के लिए एक पीडीए डिटेक्टर का उपयोग करें, और चोटियों की शुद्धता की पुष्टि करें .

रिक्त नियंत्रण: liraglutide (जैसे excipient समाधान) . के बिना नमूनों का उपयोग करके झूठे सकारात्मक संकेतों की अनुपस्थिति को सत्यापित करें

 

शुद्धता

उद्देश्य: यह सुनिश्चित करने के लिए कि मापा परिणाम सही मान के करीब हैं और रिकवरी दर 98% - 102% . के भीतर नियंत्रित की जाती है

कार्यान्वयन रणनीति:

मानक जोड़ वसूली परीक्षण: ज्ञात liraglutide सामग्री के साथ एक नमूने के लिए संदर्भ पदार्थ की एक ज्ञात राशि जोड़ें और पुनर्प्राप्ति दर . को मापें उदाहरण के लिए, सूत्रीकरण के विश्लेषण में, 0 . 5 mg/ml, 1.0 mg/ml, और 1.5 mg/ml को लिराग्लूट की दावत करें।

तुलना विधि: शास्त्रीय तरीकों (जैसे अनुमापन) या सत्यापित तरीकों (जैसे कि फार्माकोपोइया विधियाँ) के साथ तुलना करें, और परिणाम विचलन 2%. से कम या बराबर होना चाहिए

 

शुद्धता

उद्देश्य: दोहराए गए माप परिणामों की निकटता की डिग्री का मूल्यांकन करने के लिए, आरएसडी के साथ 2%से कम या उसके बराबर .

कार्यान्वयन रणनीति:

पुनरावृत्ति: एक ही विश्लेषक, एक ही उपकरण, और नमूनों के एक ही बैच द्वारा एक ही नमूने के लगातार 6 माप का संचालन करें, और RSD . की गणना करें

इंटरमीडिएट प्रिसिजन: विभिन्न विश्लेषकों, अलग -अलग उपकरणों, और अलग -अलग तिथियों . द्वारा नमूनों के एक ही बैच का निर्धारण करके RSD की गणना करें, उदाहरण के लिए, Liraglutide सामग्री के निर्धारण में, रिपीटबिलिटी RSD को 1 . 5%से कम या बराबर होना चाहिए।

प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्यता: कई प्रयोगशालाओं (जैसे कि फार्माकोपिया मानक विधियों) द्वारा सहयोगी सत्यापन, आरएसडी को मार्गदर्शन सिद्धांतों का पालन करना चाहिए .

 

पता लगाने की सीमा और परिमाणीकरण सीमा

उद्देश्य: न्यूनतम एकाग्रता निर्धारित करने के लिए कि विधि लिराग्लूटाइड . का पता लगा सकती है और मात्रा निर्धारित कर सकती है

कार्यान्वयन रणनीति:

सिग्नल-टू-शोर अनुपात विधि: 3: 1 सिग्नल-टू-शोर अनुपात के साथ LOD का निर्धारण करें, और 10: 1 सिग्नल-टू-शोर अनुपात . के साथ LOQ का निर्धारण करें, उदाहरण के लिए, HPLC-UV विधि में, Liraglutide का LOD 0 के रूप में कम हो सकता है 0 . 01 UG/ML, और LOS है।

मानक वक्र विधि: LOD और LOQ की गणना कम-सांद्रता मानक पदार्थों (जैसे 0 . 1 ug/ml - 1} ug/ml) के प्रतिक्रिया संकेतों का उपयोग करके करें।

 

रैखिकता

उद्देश्य: यह साबित करने के लिए कि प्रतिक्रिया संकेत एकाग्रता के लिए आनुपातिक है, 0.999. के बराबर या उससे अधिक के साथ

कार्यान्वयन रणनीति:

ग्रेडिएंट एकाग्रता परीक्षण: मानक समाधानों के 5-7 एकाग्रता ग्रेडिएंट्स (जैसे 0 . 1 mg/ml - 2.0 mg/ml) तैयार करें, पीक क्षेत्र या प्रतिक्रिया मान को मापें, और मानक वक्र बनाएं।

अवशिष्ट विश्लेषण: जांचें कि क्या अवशिष्ट बेतरतीब ढंग से वितरित किए गए हैं और कोई व्यवस्थित विचलन नहीं है .

 

श्रेणी

उद्देश्य: विधि की लागू एकाग्रता सीमा निर्धारित करने के लिए, आमतौर पर LOQ का 120% रैखिकता की ऊपरी सीमा तक .

कार्यान्वयन रणनीति:

सामग्री निर्धारण: रेंज को 80% - 120 लेबल की गई राशि के% . के लिए सेट किया गया है, उदाहरण के लिए, Liraglutide सूत्रीकरण की सामग्री निर्धारण सीमा 0 . 4 mg/ml - 1.2 mg/ml {{7 {{{{{} {}}} { ।

सत्यापन दस्तावेज और आंकड़ा प्रबंधन

01

सत्यापन योजना और रिपोर्ट

स्पष्ट रूप से सत्यापन आइटम, विधियों, स्वीकृति मानकों, और असामान्य हैंडलिंग प्रक्रियाओं को परिभाषित करें . उदाहरण के लिए, यदि सटीक RSD सीमा से अधिक है, तो साधन दोष या परिचालन त्रुटियों की जांच करना आवश्यक है .}

ट्रेसबिलिटी . सुनिश्चित करने के लिए मूल डेटा (जैसे क्रोमैटोग्राम, मानक घटता, वसूली दर गणना तालिकाओं) को रिकॉर्ड करें

02

स्थिरता संकेत विधि विकास

अनिवार्य गिरावट परीक्षणों के लिए, इसे ऑक्सीकरण, प्रकाश जोखिम, हाइड्रोलिसिस, आदि . को कवर करना चाहिए, वास्तविक भंडारण की स्थिति . को अनुकरण करने के लिए, उदाहरण के लिए, 48 घंटे के लिए 60 डिग्री पर रखा गया लिराग्लूटाइड, डिग्रेडेशन दर को 10% से अधिक या 10% से अधिक होना चाहिए।

03

विनियामक अनुपालन

ICH Q2 (R2), USP का पालन करें<1225>, और चीनी जीएमपी दिशानिर्देश यह सुनिश्चित करने के लिए कि सत्यापन आइटम विशिष्टता और सटीकता जैसे कोर संकेतक को कवर करते हैं .

मौलिक अशुद्धता विश्लेषण के लिए, इसे ICH Q3D और USP का पालन करना चाहिए<233>आवश्यकताओं, 1- वर्ग तत्वों जैसे कि, सीडी, और पीबी . की सीमाओं को नियंत्रित करना

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