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एन(4)-हाइड्रॉक्सीसाइटिडाइन(एन्गाग्लिफ़्लोज़िन, -D-N⁴-हाइड्रॉक्सीसाइटिडाइन, कोड नाम EIDD-1931) एक सिंथेटिक पाइरीमिडीन राइबोन्यूक्लियोसाइड एनालॉग है। यह CAS रजिस्ट्री नंबर 3258-02-4 के साथ एक व्यापक स्पेक्ट्रम एंटीवायरल एजेंट, मोलनुपिरवीर के मुख्य सक्रिय मेटाबोलाइट के रूप में कार्य करता है। इसकी रासायनिक संरचना प्राकृतिक साइटिडीन के साथ उच्च समानता रखती है, जो केवल पाइरीमिडीन रिंग की 4-स्थिति में अमीनो समूह से जुड़े हाइड्रॉक्सिल संशोधन द्वारा भिन्न होती है; यह विशिष्ट संरचनात्मक विशेषता इसकी एंटीवायरल गतिविधि को रेखांकित करती है। यह नगण्य साइटोटोक्सिसिटी, उत्कृष्ट जल घुलनशीलता और सेलुलर पारगम्यता प्रदर्शित करता है, और आरएनए वायरस के व्यापक स्पेक्ट्रम के खिलाफ प्रभाव डालता है। वर्तमान में, यह न केवल एन्गाग्लिफ्लोज़िन नवीन एंटीवायरल दवा खोज के लिए एक प्रमुख प्रमुख यौगिक के रूप में कार्य करता है, बल्कि वायरस-मध्यस्थ प्रतिकृति तंत्र और एंटीवायरल फार्माकोलॉजी पर अनुसंधान के लिए एक महत्वपूर्ण आणविक उपकरण भी है।
हमारे उत्पाद प्रपत्र
एन(4)-हाइड्रॉक्सीसाइटिडाइनसीओए
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| विश्लेषण का प्रमाण पत्र | ||
| यौगिक नाम | एन(4)-हाइड्रॉक्सीसाइटिडाइन | |
| श्रेणी | फार्मास्युटिकल ग्रेड | |
| CAS संख्या। | 3258-02-4 | |
| मात्रा | 56g | |
| पैकेजिंग मानक | पीई बैग + अल फ़ॉइल बैग | |
| उत्पादक | शानक्सी ब्लूम टेक कंपनी लिमिटेड | |
| बहुत कुछ नहीं। | 202601090056 | |
| एमएफजी | 9 जनवरी 2026 | |
| ऍक्स्प | 8 जनवरी 2029 | |
| संरचना |
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| वस्तु | उद्यम मानक | विश्लेषण परिणाम |
| उपस्थिति | सफ़ेद या लगभग सफ़ेद पाउडर | पुष्टि |
| पानी की मात्रा | 5.0% से कम या उसके बराबर | 0.45% |
| सूखने पर नुकसान | 1.0% से कम या उसके बराबर | 0.19% |
| हैवी मेटल्स | पीबी 0.5 पीपीएम से कम या उसके बराबर | N.D. |
| 0.5पीपीएम से कम या उसके बराबर | N.D. | |
| एचजी 0.5 पीपीएम से कम या इसके बराबर | N.D. | |
| सीडी 0.5 पीपीएम से कम या उसके बराबर | N.D. | |
| शुद्धता (एचपीएलसी) | 99.0% से अधिक या उसके बराबर | 99.98% |
| एकल अशुद्धता | <0.8% | 0.57% |
| कुल माइक्रोबियल गिनती | 750cfu/g से कम या उसके बराबर | 600 |
| ई कोलाई | 2MPN/g से कम या उसके बराबर | N.D. |
| साल्मोनेला | N.D. | N.D. |
| इथेनॉल (जीसी द्वारा) | 5000 पीपीएम से कम या उसके बराबर | 750पीपीएम |
| भंडारण | -20 डिग्री से नीचे सीलबंद, अंधेरी और सूखी जगह पर स्टोर करें | |
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| रासायनिक सूत्र | C9H13N3O6 |
| सटीक द्रव्यमान | 259.08 |
| आणविक वजन | 259.22 |
| m/z | 259.08 (100.0%), 260.08 (9.7%), 261.08 (1.2%) |
| मूल विश्लेषण | C, 41.70; H, 5.06; N, 16.21; O, 37.03 |
कार्रवाई की प्रणाली
इंट्रासेल्युलर सक्रियण और मेटाबोलिक मार्ग
के लिए पूर्व शर्तएन(4)-हाइड्रॉक्सीसाइटिडाइनएंटीवायरल प्रभाव डालने के लिए मेजबान सेलुलर चयापचय मशीनरी द्वारा मध्यस्थता से चरणबद्ध फॉस्फोराइलेशन सक्रियण निहित है। मुक्त एंगग्लिफ्लोज़िन मूल अणु कोई एंटीवायरल गतिविधि नहीं दिखाता है और केवल एक विशिष्ट प्रोड्रग के रूप में कार्य करता है जो सीधे वायरस की मध्यस्थता प्रतिकृति में हस्तक्षेप नहीं कर सकता है। कोशिका झिल्लियों पर न्यूक्लियोसाइड ट्रांसपोर्टर प्रोटीन के साथ संयुक्त निष्क्रिय प्रसार के माध्यम से मेजबान साइटोप्लाज्म में प्रवेश करने के बाद, एंगग्लिफ्लोज़िन तुरंत बहु-चरण फॉस्फोराइलेशन संशोधन से गुजरता है। यह सक्रियण प्रक्रिया पूरी तरह से अंतर्जात मानव न्यूक्लियोसाइड किनेसेस और फॉस्फोकिनेज पर निर्भर करती है, जो वायरस द्वारा एन्कोड किए गए वायरस से जुड़े सहायक प्रोटीन से स्वतंत्र होते हैं।
यह गुण एंगाग्लिफ्लोज़िन को सभी आरएनए वायरस से संक्रमित कोशिकाओं के इंट्रासेल्युलर माइक्रोएन्वायरमेंट के अनुकूल बनाने में सक्षम बनाता है, जो इसके व्यापक स्पेक्ट्रम एंटीवायरल प्रोफाइल के लिए एक महत्वपूर्ण आधार बनता है। सबसे पहले, मेजबान थाइमिडीन काइनेज और यूरिडीन काइनेज एंगग्लिफ्लोज़िन के प्रारंभिक मोनोफॉस्फोराइलेशन को उत्प्रेरित करते हैं, जिससे एन⁴{2}}हाइड्रॉक्सीसाइटिडाइन मोनोफॉस्फेट (एनएचसी{3%)एमपी उत्पन्न होता है, जो प्रारंभिक आणविक को पूरा करता है। सक्रियण। साइटोप्लाज्मिक फॉस्फोट्रांसफेरस द्वारा बाद में निरंतर उत्प्रेरण एनएचसी {{5} एमपी को क्रमिक रूप से डिफॉस्फेट इंटरमीडिएट (एनएचसी {{6} डीपी) में परिवर्तित करता है, और अंततः जैविक रूप से सक्रिय एन⁴ {{7} हाइड्रॉक्सीसाइटिडाइन ट्राइफॉस्फेट (एनएचसी {{8} टीपी) उत्पन्न करता है।
एनएचसी {{0} टीपी अंतर्जात मानव साइटिडीन ट्राइफॉस्फेट के साथ अत्यधिक समरूप स्थानिक संरचना साझा करता है, जिसमें आणविक आयाम, चार्ज वितरण और सब्सट्रेट बाइंडिंग गुण वायरस की सक्रिय साइट से अच्छी तरह से मेल खाते हैं - संबंधित आरएनए - आश्रित आरएनए पोलीमरेज़ (आरडीआरपी)।
इसे विभिन्न आरएनए वायरस के आरडीआरपी द्वारा सटीक रूप से पहचाना और पकड़ा जा सकता है और नवजात वायरस से जुड़े आरएनए स्ट्रैंड्स में एक असामान्य सब्सट्रेट के रूप में शामिल किया जा सकता है। विशेष रूप से, एनएचसी - टीपी में मेजबान सेलुलर डीएनए पोलीमरेज़ और कैनोनिकल आरएनए पोलीमरेज़ के लिए बेहद कम समानता है, और मानव जीनोम प्रतिकृति और सामान्य प्रतिलेखन में मुश्किल से भाग लेता है।
यह विशेष रूप से वायरस से जुड़े आरएनए प्रतिकृति सिस्टम को लक्षित करता है, जो मूल रूप से मेटाबोलिक होमोस्टैसिस की मेजबानी के लिए साइटोटॉक्सिसिटी और व्यवधानों से बचाता है और फार्मास्युटिकल अनुप्रयोग के लिए एक सुरक्षित नींव रखता है।
वायरस का तंत्र-संबंधित आरएनए निगमन और बेमेल उत्परिवर्तन
वायरस से जुड़े आरडीआरपी द्वारा उत्प्रेरित आरएनए स्ट्रैंड के विस्तार के दौरान, सक्रिय एनएचसी {{1}टीपी को नए संश्लेषित वायरस से जुड़े जीनोमिक आरएनए में बेतरतीब ढंग से एकीकृत किया जाता है, जो विहित आधार को बाधित करता है, युग्मन नियमों को बाधित करता है और वायरस से जुड़े जीनोम के बेमेल उत्परिवर्तन को शुरू करता है।
एन्गाग्लिफ्लोज़िन के पिरिमिडीन रिंग की 4 {{1} स्थिति पर हाइड्रॉक्सिल समूह इसके मुख्य कार्यात्मक भाग के रूप में कार्य करता है, गतिशील कीटो एनोल टॉटोमेराइजेशन को ट्रिगर करता है और अणु को दोहरी बेस-नकल विशेषताओं के साथ संपन्न करता है: कीटो टॉटोमर प्राकृतिक साइटिडीन की नकल करता है और गुआनिन के साथ विशिष्ट आधार जोड़े बनाता है; एनोल टॉटोमर यूरिडीन की नकल करता है और एडेनिन से मजबूती से बंध जाता है।
यह अद्वितीय टॉटोमेरिक गुण वायरस से जुड़े एंगग्लिफ्लोज़िन को जीनोम प्रतिकृति के लिए एक उत्परिवर्तजन हॉटस्पॉट बनाता है, जो बाद के वायरस से जुड़े प्रसार और पारित होने के दौरान लगातार आधार को ट्रिगर करता है।
वायरस की मध्यस्थता प्रतिकृति के पहले दौर में, आरएनए बढ़ाव को सीधे समाप्त किए बिना आरएनए स्ट्रैंड के भीतर बेतरतीब ढंग से शामिल एंगग्लिफ्लोज़िन साइटिडीन को प्रतिस्थापित करता है, जिससे उत्परिवर्तन का छुपा संचय होता है। प्रतिकृति के दूसरे और बाद के दौर में, एंगग्लिफ्लोज़िन युक्त आरएनए टेम्प्लेट बेमेल बनाए रखते हैं, जिससे संतान जीनोम में एडेनिन और गुआनिन का असामान्य समावेश होता है और सी → यू और जी → ए के प्रचुर मात्रा में द्विदिश संक्रमण उत्परिवर्तन उत्पन्न होते हैं। इस तरह के उत्परिवर्तन में लोकस विशिष्टता की कमी होती है और पूरे वायरस से संबंधित जीनोम में बेतरतीब ढंग से वितरित होते हैं, संरचनात्मक प्रोटीन जीन, प्रतिकृति जीन, नियामक जीन और अन्य क्षेत्रों को कवर करते हैं। एकल कार्यात्मक टुकड़ों तक सीमित होने के बजाय।
यह वायरस से जुड़े जीनोम की कोडिंग अखंडता और आनुवंशिक स्थिरता को व्यापक रूप से ख़राब करता है और मूल रूप से सामान्य वायरस से जुड़े प्रसार को बाधित करता है। एकल साइट उत्परिवर्तन उत्पन्न करने वाली दवाओं की तुलना में, एंगग्लिफ़्लोज़िन उच्च उत्परिवर्तन घनत्व और व्यापक कवरेज उत्पन्न करता है। वायरस स्थानीय जीन मरम्मत के माध्यम से जीनोमिक दोषों की भरपाई नहीं कर सकते हैं, जिसके परिणामस्वरूप अधिक गहन उत्परिवर्ती हस्तक्षेप होता है।
वायरल त्रुटि आपदा प्रभाव
एन्गाग्लिफ़्लोज़िन से प्रेरित जीनोम{{0}व्यापक यादृच्छिक उत्परिवर्तन क्रमिक वायरस से संबंधित मार्ग के दौरान लगातार जमा होते रहते हैं।
एक बार जब उत्परिवर्तन भार वायरस से संबंधित जीनोम की त्रुटि सहनशीलता सीमा से अधिक हो जाता है, तो क्लासिक वायरस से संबंधित त्रुटि आपदा शुरू हो जाती है, अंततः वायरस से संबंधित प्रतिकृति क्षमता समाप्त हो जाती है। आरएनए वायरस में आम तौर पर कॉम्पैक्ट जीनोम, कम प्रतिकृति निष्ठा और आधार छांटना और मरम्मत प्रणालियों की कमी होती है। उनके RdRp में 3′-5′ एक्सोन्यूक्लिज़ प्रूफरीडिंग गतिविधि का अभाव है और वे प्रेरित आधार बेमेल को पहचान या सुधार नहीं सकते हैंएन(4)-हाइड्रॉक्सीसाइटिडाइन, जिसके परिणामस्वरूप प्रत्येक प्रतिकृति चक्र में बड़े पैमाने पर डे नोवो उत्परिवर्तन होता है।
जैसे-जैसे आगे बढ़ता है, वायरस से जुड़े जीनोम का उत्परिवर्तन बोझ तेजी से बढ़ता है, जिसमें मिसेन्स, बकवास और फ्रेमशिफ्ट उत्परिवर्तन की निरंतर सुपरपोजिशन होती है, जो धीरे-धीरे जीनोमिक कार्यक्षमता और अखंडता को नष्ट कर देती है।
जब उत्परिवर्तन संचय महत्वपूर्ण सीमा तक पहुँच जाता है, तो कोर वायरस से जुड़े महत्वपूर्ण कार्य पूरी तरह से समाप्त हो जाते हैं। एक ओर, वायरस द्वारा एन्कोड किए गए प्रमुख कार्यात्मक प्रोटीन (आरडीआरपी, हेलिकेज़, प्रतिकृति सहकारक, आदि) उत्परिवर्तन के कारण बाधित अमीनो एसिड अनुक्रम और असामान्य तह से पीड़ित होते हैं, वायरस से संबंधित जीनोम प्रतिकृति के लिए उत्प्रेरक गतिविधि खो देते हैं और संतति वायरस से जुड़े न्यूक्लिक एसिड संश्लेषण को अवरुद्ध कर देते हैं। दूसरी ओर, वायरस से जुड़े आवरण प्रोटीन और न्यूक्लियोकैप्सिड प्रोटीन की संरचनात्मक क्षति वायरस से जुड़े कण संयोजन, नवोदित और परिपक्वता को रोकती है, जिससे बड़ी मात्रा में दोषपूर्ण वायरस से जुड़े कण उत्पन्न होते हैं, जो संक्रामकता और प्रतिकृति क्षमता से रहित होते हैं।
ये दोषपूर्ण विषाणु नई मेजबान कोशिकाओं को संक्रमित नहीं कर सकते हैं; इस बीच, वे संरक्षित वायरस से जुड़े एंटीजेनिक एपिटोप्स को उजागर करते हैं और मेजबान मैक्रोफेज और लिम्फोसाइटों द्वारा अधिक आसानी से पहचाने जाते हैं और समाप्त हो जाते हैं। इसके अलावा, जीनोम {{2}व्यापक उच्च {{3}लोड उत्परिवर्तन वायरस के अनुकूली विकास और प्रतिरोध चयन मार्गों को पूरी तरह से अवरुद्ध कर देते हैं, जिससे एकल {{4}बिंदु वायरस {{5}संबंधित उत्परिवर्तन के माध्यम से दवा प्रतिरोध के उद्भव को रोका जा सकता है। यह पारंपरिक लक्षित एंटीवायरल दवाओं से जुड़े लगातार प्रतिरोध की प्रमुख सीमा को संबोधित करता है और वायरस के संपूर्ण दमन और उन्मूलन को सक्षम बनाता है।
विस्तृत -स्पेक्ट्रम एंटीवायरल गतिविधि को रेखांकित करने वाला तंत्र
एन्गाग्लिफ्लोज़िन की व्यापक {{0}स्पेक्ट्रम एंटीवायरल गतिविधि इसके अद्वितीय वैश्विक जीनोम उत्परिवर्तन निषेध तंत्र से उत्पन्न होती है, जो एकल वायरस से संबंधित प्रोटीन को लक्षित करने वाली पारंपरिक दवाओं से भिन्न होती है। यह अधिकांश सकारात्मक सेंस सिंगल {{4}फंसे हुए आरएनए वायरस, अल्फ़ावायरस, बुनियावायरस, इन्फ्लूएंजा वायरस और अन्य अत्यधिक रोगजनक आरएनए वायरस के खिलाफ प्रभावी है। सभी आरएनए वायरस का प्रसार निर्भर करता है RdRp-मध्यस्थता वायरस-संबंधित जीनोम प्रतिकृति और आधार प्रूफरीडिंग और मरम्मत तंत्र का अभाव है। यह साझा गुण एंगाग्लिफ़्लोज़िन के लिए एक सार्वभौमिक एंटीवायरल लक्ष्य स्थापित करता है, जो विभिन्न वायरस के लिए तंत्र संशोधन के बिना व्यापक -स्पेक्ट्रम प्रभावकारिता को सक्षम करता है।
SARS {{0}CoV-2 और MERS{{3}CoV सहित कोरोनाविरस के लिए, एंगग्लिफ्लोज़िन प्रभावी रूप से जंगली प्रकार के उपभेदों के साथ-साथ डेल्टा और ओमिक्रॉन जैसे वेरिएंट को रोकता है। भले ही स्पाइक प्रोटीन उत्परिवर्तन वायरस से संबंधित प्रतिरक्षा चोरी में मध्यस्थता करता है, कोर प्रतिकृति मशीनरी अपरिवर्तित रहती है और एनएचसी प्रेरित जीनोमिक उत्परिवर्तन से बच नहीं सकती है। एंगग्लिफ्लोज़िन संचयी जीनोमिक उत्परिवर्तन के माध्यम से इन्फ्लूएंजा ए वायरस, चिकनगुनिया वायरस और वेनेज़ुएला इक्वाइन एन्सेफलाइटिस वायरस जैसे उच्च जोखिम वाले आरएनए वायरस की प्रतिकृति और संचरण को भी दबा देता है। इसके अलावा, एंगग्लिफ्लोज़िन उत्कृष्ट मेजबान अनुकूलता और कम विषाक्तता प्रदर्शित करता है।
इसकी सक्रियता और कार्यात्मक प्रक्रियाएं मेजबान डीएनए प्रतिकृति, जीन प्रतिलेखन और सामान्य प्रोटीन संश्लेषण में हस्तक्षेप किए बिना चुनिंदा रूप से वायरस से जुड़े आरएनए प्रतिकृति को लक्षित करती हैं, जिससे स्वस्थ मेजबान ऊतकों को न्यूनतम विषाक्तता मिलती है। वायरस से जुड़े संक्रमण के दौरान, एंगग्लिफ्लोज़िन तेजी से वायरस से जुड़े भार को कम करता है, वायरस से होने वाली साइटोलिटिक क्षति को कम करता है, वायरस से होने वाली अत्यधिक सूजन प्रतिक्रिया और एपोप्टोसिस को दबाता है, और वायरस को खत्म करने के लिए जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा को सक्रिय करने के लिए पर्याप्त समय प्रदान करता है। औषधीय निषेध और प्रतिरक्षा मंजूरी के बीच यह सहक्रियात्मक प्रभाव एंटीवायरल हस्तक्षेप परिणामों में काफी सुधार करता है।
वर्तमान में, उत्पाद के लिए मुख्यधारा का सिंथेटिक मार्ग सरल वर्कफ़्लो और उच्च उत्पाद शुद्धता की विशेषता वाले क्लासिक चार चरणीय संशोधन प्रतिक्रिया के माध्यम से शुरुआती सामग्री के रूप में सस्ती यूरिडीन का उपयोग करता है।
मुख्य प्रक्रियाओं में हाइड्रॉक्सिल संरक्षण, पाइरीमिडीन रिंग पर सी4 साइट का सक्रियण, हाइड्रॉक्सिलमाइन द्वारा न्यूक्लियोफिलिक प्रतिस्थापन और अम्लीय डिप्रोटेक्शन शामिल हैं।
साइड प्रतिक्रियाओं से बचने के लिए सिलिल अभिकर्मक राइबोसिल हाइड्रॉक्सिल समूहों को ढाल देते हैं; सल्फोनाइलेशन हाइड्रॉक्सीमिनो समूहों को पेश करने के लिए लक्ष्य साइट को सक्रिय करता है। बाद में पुनर्संरक्षण, पुनर्क्रिस्टलीकरण और स्तंभ क्रोमैटोग्राफी शुद्धि के साथ मिलकर, अंतिम उत्पाद प्रदान करता है।
यह सिंथेटिक प्रक्रिया हल्की परिस्थितियों में मजबूत रीजियोसेलेक्टिविटी और स्थिर पैदावार के साथ आगे बढ़ती है। तैयार उत्पादों की शुद्धता 98% से अधिक हो सकती है, जो प्रयोगशाला की तैयारी और छोटे पैमाने पर औद्योगिक विनिर्माण के लिए उपयुक्त है।
संदर्भ
- बेंचकेम। -डी{{3}एन⁴{4}}हाइड्रॉक्सीसाइटिडाइन (ईआईडीडी-1931)[आर/ओएल] के लिए एक गहन तकनीकी गाइड।
- उराकोवा एन, एट अल{{0}d{{1}N⁴-हाइड्रॉक्सीसाइटिडाइन एक शक्तिशाली एंटी-{3}}अल्फावायरस यौगिक है जो वायरल जीनोम [जे] में उच्च स्तर के उत्परिवर्तन को प्रेरित करता है। जर्नल ऑफ वायरोलॉजी, 2018, 92(24):e01651-17।
- इनविवोकेम। ईआईडीडी की तकनीकी विशिष्टता और फार्माकोलॉजिकल गतिविधि -1931 (-डी-एन⁴-हाइड्रॉक्सीसाइटिडाइन; एनएचसी)[ईबी/ओएल]।
- पीएमसी. मोल्नुपिरवीर का तंत्र-प्रेरित SARS-CoV-2 उत्परिवर्तन[J]. 2021, 15(10):e0078921।
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