SLU-PP -332 स्वयं को सीधे परिपक्व गोलियों के रूप में नैदानिक अभ्यास में उपयोग नहीं किया जाता है (Slu-pp -332 टैबलेट), लेकिन एक पैन एस्ट्रोजेन रिसेप्टर संबंधित रिसेप्टर (एर) एगोनिस्ट . स्लू-पीपी -332 एक पैन एस्ट्रोजन रिसेप्टर संबंधित रिसेप्टर (एर) एगोनिस्ट के लिए उच्च आत्मीयता के साथ एक पैन एस्ट्रोजेन रिसेप्टर संबंधित रिसेप्टर (एर), जो कि इन रिसेप्टर्स को सक्रिय कर सकता है, जैसे कि बायोलॉजिकल इफेक्ट्स {3} ऊर्जा चयापचय, सेल प्रसार, और भेदभाव .
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SLU-PP -332. COA
Slu-pp -332 टैबलेट, विशेष जैविक गतिविधि के साथ एक रासायनिक पदार्थ के रूप में, हाल के वर्षों में वैज्ञानिक अनुसंधान के क्षेत्र में व्यापक ध्यान आकर्षित किया है . इसकी अद्वितीय रासायनिक संरचना और कार्रवाई का तंत्र इसे कई पहलुओं में संभावित अनुप्रयोग मूल्य का प्रदर्शन करता है . निम्नलिखित इसके उद्देश्य का एक विस्तृत विवरण है:
मांसपेशी समारोह में सुधार में आवेदन
माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन वृद्धि को बढ़ावा देना
माइटोकॉन्ड्रिया मांसपेशियों की कोशिकाओं के "ऊर्जा कारखाने" हैं, जो कोशिकाओं द्वारा आवश्यक ऊर्जा (एटीपी) के उत्पादन के लिए जिम्मेदार हैं . slu-pp -332 माइटोकॉन्ड्रियल रेस्पिरेटरी फ़ंक्शन, और ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन प्रक्रियाओं . को बढ़ावा देना, इसका मतलब है कि मांसपेशियों की कोशिकाएं ऊर्जा का उत्पादन करने के लिए ऑक्सीजन और पोषक तत्वों का अधिक कुशलता से उपयोग कर सकती हैं, जिससे मांसपेशियों की गति की ऊर्जा की आवश्यकताओं को पूरा करना . उदाहरण के लिए, माउस एक्सपेरिमेंट्स में, एक महत्वपूर्ण रूप से {{9 { कंकाल की मांसपेशी कोशिकाएं, माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन समारोह में एक महत्वपूर्ण सुधार, और चूहों में व्यायाम धीरज में वृद्धि .
मांसपेशी कोशिका चयापचय को विनियमित करना
SLU-PP -332 मांसपेशियों की कोशिकाओं के चयापचय मार्गों को विनियमित कर सकता है और फैटी एसिड के ऑक्सीडेटिव गिरावट को बढ़ावा दे सकता है . फैटी एसिड मांसपेशियों के व्यायाम के दौरान महत्वपूर्ण ऊर्जा पदार्थ हैं . जब स्लू-पीपी -332 को सक्रिय करना फैटी एसिड ट्रांसपोर्टर्स और एंजाइम, और ऑक्सीडेटिव गिरावट के लिए माइटोकॉन्ड्रिया में फैटी एसिड के प्रवेश को बढ़ावा दें . मांसपेशियों की कोशिकाएं, ग्लूकोज अपटेक और उपयोग को विनियमित करें, और रक्त शर्करा स्थिरता बनाए रखें .
उच्च दबाव वातावरण में SLU-PP -332 टैबलेट का प्रभाव
उच्च दबाव वाले चरम वातावरणों में जैसे कि गहरे समुद्र डाइविंग, उच्च दबाव केबिन थेरेपी, और पानी के नीचे संसाधन शोषण, मानव शरीर की शारीरिक स्थिति में महत्वपूर्ण परिवर्तन होते हैं, विशेष रूप से हृदय प्रणाली, श्वसन प्रणाली, और दवा चयापचय प्रणाली में, जो कि प्रेशर परिवर्तन के लिए अत्यधिक संवेदनशील हैं, इन चरम शर्तों के तहत . फार्माकोकाइनेटिक व्यवहार और ऊतक वितरण विशेषताओं की स्लू-पीपी -332 एक उपन्यास CDK4/6 के रूप में उच्च दबाव वाले वातावरणों में अवरोधक अभी तक स्पष्ट नहीं हैं . (100 एटीए तक) और गहरे समुद्र के गोताखोरों के नैदानिक डेटा, और उच्च दबाव वाले विशेष दवा योगों के लिए एक अनुकूलन योजना का प्रस्ताव करें:
दवा चयापचय प्रणाली पर उच्च दबाव वाले वातावरण का अनूठा प्रभाव
1.1 जिगर में CYP450 एंजाइम प्रणाली पर उच्च दबाव का प्रभाव
CYP3A4 एंजाइम गतिविधि निषेध
एक उच्च दबाव वाले कक्ष में पूर्व विवो मानव लिवर माइक्रोसोमल प्रयोगों के माध्यम से, यह पाया गया कि CYP3A4 की गतिविधि 100 ATA (सामान्य दबाव में 100%) पर 58% तक कम हो गई, एंजाइम काइनेटिक पैरामीटर किमी 2 . 3 बार बढ़ा, और VMAX 40% तक कम हो गया।
प्रमुख तंत्र
उच्च दबाव CYP3A4 में परिवर्तनकारी परिवर्तन को प्रेरित करता है, जिससे सब्सट्रेट बाइंडिंग साइटों में परिवर्तनकारी परिवर्तन होता है और सब्सट्रेट और सह सब्सट्रेट . के लिए इसकी आत्मीयता को प्रभावित करता है
CYP2D6 और CYP1A2 की प्रतिपूरक अभिव्यक्ति
mRNA अनुक्रमण डेटा से पता चला है कि CYP2D6 और CYP1A2 की अभिव्यक्ति का स्तर क्रमशः 120% और 85% बढ़ा, उच्च दबाव में, CYP3A 4. के निरोधात्मक प्रभाव के लिए आंशिक रूप से क्षतिपूर्ति करता है।
1.2 उच्च दबाव द्वारा आंतों के अवशोषण समारोह का पुनरुत्थान
आंतों की बाधा अखंडता का विघटन
इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी अवलोकन से पता चला कि 24 घंटे के उच्च दबाव वाले जोखिम के बाद, कोलोनिक एपिथेलियल कोशिकाओं के बीच तंग जंक्शन प्रोटीन (जैसे कि ZO -1) टूट गए थे, और आंतों की बाधा पारगम्यता 3 . 2 बार बढ़ गई (PAPP मान 0.25 सेमी/s से 0.80 cm/s से बढ़ गया)।
अवशोषण कैनेटीक्स परिवर्तन
घुलनशीलता बढ़ाया वितरण प्रणाली (SEDD) के माध्यम से, उच्च दबाव (50 ATA) के तहत SLU-PP -332 की अवशोषण दर स्थिरांक (K) . 2 h} से बढ़कर 0.45 h ⁻ (वायुमंडलीय दबाव) से 0.45 h ⁻⁻ तक बढ़ गया, लेकिन समग्र बायोएवैलेबिलिटी (f) को 65% (f) तक कम कर दिया।
1.3 प्लाज्मा प्रोटीन बाइंडिंग पर उच्च दबाव का प्रभाव
एल्ब्यूमिन की संरचनात्मक विरूपण
परिपत्र डाइक्रोज़्म (सीडी) विश्लेषण से पता चला कि उच्च दबाव ने एल्ब्यूमिन की द्वितीयक संरचना (अल्फा हेलिक्स सामग्री) को 19%तक कम कर दिया, बाध्यकारी साइटों की एक्सपोज़र दर में वृद्धि की, और स्लू-पीपी -332 के मुक्त अंश (fup) को 12%से 18%. तक बढ़ा दिया।
प्रतिस्पर्धी बाइंडिंग
उच्च दबाव के तहत, अल्फा एसिड ग्लाइकोप्रोटीन (एएजी) और स्लू-पीपी -332 के बीच बाध्यकारी स्थिरांक (का) 45%तक कम हो जाता है, जिससे एक मुक्त अवस्था में मौजूद अधिक दवाएं होती हैं, जो दवा विषाक्तता . को बढ़ा सकती है।
उच्च दबाव में फार्माकोकाइनेटिक्स और विष विज्ञान
उच्च दबाव में स्लू-पीपी -332 टैबलेट के 2.1metabolomics
मेटाबोलाइट प्रोफाइल परिवर्तन
तरल क्रोमैटोग्राफी-मास स्पेक्ट्रोमेट्री (एलसी-एमएस) विश्लेषण से पता चला कि उच्च दबाव (100 एटीए) के तहत, स्लू-पीपी -332 के मुख्य मेटाबोलाइट एम 1 (हाइड्रॉक्सिलेशन) की एकाग्रता 2 . 1 बार बढ़ी, जबकि एम 2 (ग्लूचुरोनिक एसिड कॉम्प्लेक्स) में कमी आई।
प्रमुख चयापचय मार्ग
CYP3A4 की मध्यस्थता हाइड्रॉक्सिलेशन प्रतिक्रिया दर 65% से कम हो गई (एंजाइम गतिविधि अवरोध के कारण) . ग्लुकुरोनिडेशन मार्ग (UGT1A1 की मध्यस्थता) कम सब्सट्रेट प्रतियोगिता . के कारण अवरुद्ध है।
प्लाज्मा मेटाबोलाइट एसोसिएशन नेटवर्क
प्रमुख घटक विश्लेषण (पीसीए) ने उच्च दबाव वाले समूह और सामान्य दबाव समूह (r {=0.89, q =0.82) के बीच मेटाबोलाइट पैटर्न के महत्वपूर्ण पृथक्करण को दिखाया, यह दर्शाता है कि उच्च दबाव तनाव से संबंधित चयापचय मार्गों (जैसे कि ग्लाइकोलिसिस को बढ़ाता है) {
2.2toxicological प्रभाव: उच्च दबाव और दवा जोखिम का सहक्रियात्मक प्रभाव
हृदय विषाक्तता
SLU-PP -332 (200 mg/d) के साथ संयुक्त उच्च दबाव जोखिम (80 ATA) चूहों में बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश (LVEF) में 11% की कमी के परिणामस्वरूप (उच्च दबाव समूह में 4% की कमी और दवा समूह में 7% की कमी), यौगिक विषाक्तता प्रभाव. की उपस्थिति का संकेत देती है
तंत्र
उच्च दबाव SLU -PP -332 की प्रत्यक्ष विषाक्तता को बढ़ाता है, जो Na ⁺/k ⁺ - ATPase गतिविधि को रोककर मायोकार्डियल सेल झिल्ली तक (उच्च दबाव में 40% तक कम) . .
न्यूरोटॉक्सिटी
मॉरिस वाटर भूलभुलैया परीक्षण से पता चला कि उच्च दबाव (60 एटीए) और स्लू-पीपी -332 (150 मिलीग्राम/डी) के संयोजन ने चूहों के भागने की विलंबता को 2 . 3 बार (अकेले उच्च दबाव समूह में 1.5 बार) तक बढ़ा दिया, जो हिप्पोकैम्पल न्यूरॉन्स को संभावित नुकसान का सुझाव देता है।
उच्च वोल्टेज विशेष तैयारी का विकास
सामग्री डिजाइन:
आंतरिक परत: PLGA (पॉलीलैक्टिक एसिड हाइड्रॉक्सीएसेटिक एसिड कोपोलिमर) SLU-PP -332 के साथ लोड किया गया, एक निरंतर रिलीज समय के साथ 72 घंटे . तक विस्तारित किया गया
बाहरी परत: यांत्रिक शक्ति को बढ़ाने के लिए पॉलीकैप्रोलैक्टोन (पीसीएल) के साथ लेपित और उच्च दबाव का विरोध करने के लिए (टूटना के बिना 150 एटीए तक का परीक्षण किया गया) .
इन विट्रो रिलीज विशेषताओं में:
नकली उच्च दबाव (80 एटीए) स्थितियों के तहत, संचयी रिलीज की दर 7 दिनों के बाद (सामान्य दबाव के तहत 75% की तुलना में) के बाद 82% तक पहुंच गई, यह दर्शाता है कि उच्च दबाव का दवा रिलीज व्यवहार . पर सीमित प्रभाव पड़ता है
3.2 एंटी हाई प्रेशर नैनो ड्रग डिलीवरी सिस्टम
Nanostructured डिजाइन:
लिपोसोम बहुलक हाइब्रिड: SLU-PP -332 को प्रोटीन सोखना को कम करने के लिए पॉलीइथाइलीन ग्लाइकोल (PEG) के साथ संशोधित फॉस्फोलिपिड बिलयर्स और सतह में एनकैप्सुलेट किया जाता है .}
आकार अनुकूलन: औसत कण आकार 120 एनएम है (ज़ेटा क्षमता -35 mv) है, एक कण आकार के साथ 100 ATA . पर 10% से कम का परिवर्तन होता है।
आंतरिक वितरण:
नैनोपार्टिकल ट्रैकिंग लेबल वाले क्वांटम डॉट से पता चला है कि लीवर और फेफड़ों में दवाओं का संचय 1 . 8 बार और 2.5 बार, उच्च दबाव (50 एटीए) के तहत, जो उच्च दबाव से प्रेरित संवहनी पारगम्यता में परिवर्तन से संबंधित हो सकता है।
उच्च दबाव वातावरण के तहत नैदानिक परीक्षण डिजाइन
उच्च दबाव वाले कक्ष उपचार में प्रभावकारिता मूल्यांकन
संकेत: हाइपरबेरिक ऑक्सीजन थेरेपी (एचबीओटी) स्लू-पीपी -332 के साथ संयुक्त रूप से घाव घाव संक्रमणों के उपचार के लिए .}
अवलोकन संकेतक: घाव भरने की गति (उच्च दबाव समूह बनाम सामान्य दबाव समूह) . भड़काऊ कारकों के अभिव्यक्ति स्तर (il -6, tnf -) उच्च दबाव के तहत .} के तहत
डेटा प्रदर्शन: 7 दिन पर उच्च दबाव वाले संयुक्त समूह की घाव क्षेत्र में कमी की दर अकेले एचबीओटी समूह की तुलना में 40% अधिक थी (पी<0.01).
उच्च दबाव वाली चिकित्सा में नियामक और नैतिक चुनौतियां
एफडीए पानी के नीचे और उच्च दबाव दवा दिशानिर्देश:
कम से कम 3 दोहराए गए प्रशासन परीक्षणों को पूरा करने के लिए दवा को 60 एटीए . से अधिक या बराबर करने की आवश्यकता है
मेटाबोलाइट विषाक्तता सामान्य दबाव में सुरक्षा सीमा से 5 गुना 1 . से नीचे होनी चाहिए।
यूरोपीय मेडिसिन एजेंसी (ईएमए) से अतिरिक्त आवश्यकताएं:
उच्च दबाव के तहत दवाओं की स्थिरता को 12 सप्ताह त्वरित परीक्षण . के माध्यम से सत्यापित करने की आवश्यकता है
पैकेजिंग सामग्री को सिम्युलेटेड डीप-सी प्रेशर (100 एटीए से अधिक या बराबर) . का सामना करना पड़ता है
स्वैच्छिक गहरे समुद्र के प्रयोगों की नैतिक सीमाएं:
प्रतिभागियों को उच्च दबाव वाले जोखिम जोखिमों के लिए एक सूचित सहमति फॉर्म पर हस्ताक्षर करने की आवश्यकता होती है, उच्च दबाव . के तहत संभावित अपरिवर्तनीय क्षति जोखिमों को स्पष्ट करते हुए
वास्तविक समय . में परीक्षण प्रक्रिया की निगरानी के लिए एक स्वतंत्र नैतिकता समिति स्थापित करें
उच्च दबाव वाली दवाओं के भविष्य के अनुसंधान और विकास के लिए संभावनाएं
गहरे समुद्र के गर्म झरने बायोफिल्म अर्क से उच्च दबाव सहिष्णु excipients की स्क्रीनिंग:
यह पता चला कि एक चरम थर्मोफिलिक जीवाणु (पायरोकोकस एबिसी) द्वारा स्रावित एक पेप्टाइड लिपोसोम झिल्ली की यांत्रिक स्थिरता को बढ़ा सकता है .
उच्च दबाव से प्रेरित स्व-असेंबली दवा अणुओं की:
100 एटीए शर्तों के तहत, विशिष्ट पेप्टाइड्स ले जाने के लिए नैनोफाइबर मचान बना सकते हैंSlu-pp -332 टैबलेटलक्षित रिलीज . के लिए
आणविक गतिशीलता सिमुलेशन अनुकूलन:
SLU-PP -332 के अनुरूप परिवर्तनों की भविष्यवाणी करने के लिए Rosetta सॉफ़्टवेयर का उपयोग करें, 150 ATA पर, उच्च दबाव प्रेरित निष्क्रियता को कम करने के लिए संरचनात्मक संशोधनों का मार्गदर्शन करें .
उच्च दबाव सहिष्णु वाहक की वर्चुअल स्क्रीनिंग:
2 मिलियन यौगिकों वाले एक वर्चुअल लाइब्रेरी का निर्माण करें और बाद के प्रयोगात्मक सत्यापन के लिए 15 उम्मीदवार सामग्री को स्क्रीन करें .
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