फ़्लिबेनसेरिन टैबलेट 100 मि.ग्रा

प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स यौन इच्छा को विनियमित करने के लिए "निर्णय लेने का केंद्र" है, और इसका डॉर्सोलेटरल प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (डीएलपीएफसी) यौन व्यवहार के लिए प्रेरक संकेत बनाने के लिए पर्यावरणीय संकेतों, सामाजिक अनुभूति और भावनात्मक स्मृति को एकीकृत करता है। एफएमआरआई अध्ययनों से पता चला है कि एचएसडीडी रोगियों में डीएलपीएफसी की सक्रियता तीव्रता स्वस्थ व्यक्तियों की तुलना में काफी कम है, जो यौन उत्तेजनाओं के प्रति संज्ञानात्मक मूल्यांकन हानि के रूप में प्रकट होती है। फ़्लिबेनसेरिन पीएफसी डोपामाइन डी1 रिसेप्टर गतिविधि को बढ़ाता है, तंत्रिका प्लास्टिसिटी में सुधार करता है, और रोगियों को यौन उत्तेजना और आनंद के बीच संबंध को फिर से स्थापित करने में सक्षम बनाता है।

पीओए में बड़ी संख्या में एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स और ऑक्सीटोसिन उत्पादक न्यूरॉन्स होते हैं, जो यौन व्यवहार के लिए सहज ड्राइविंग केंद्र के रूप में कार्य करते हैं। पशु प्रयोगों से पता चला है कि पीओए की विद्युत उत्तेजना तुरंत संभोग व्यवहार को ट्रिगर कर सकती है, जबकि इस क्षेत्र को नुकसान पहुंचाने से यौन इच्छा का पूर्ण नुकसान होता है। फ़्लिबेनसेरिन POA क्षेत्र में 5-HT2A रिसेप्टर्स को दबाता है, नॉरएड्रेनर्जिक न्यूरॉन्स पर सेरोटोनिन के अवरोध से राहत देता है और सहानुभूति उत्तेजना को 37% तक बढ़ाता है, जिसके परिणामस्वरूप जननांग भीड़ के लिए प्रतिक्रिया समय कम हो जाता है।

वीटीए डोपामाइन न्यूरॉन्स के एनएसी पर प्रक्षेपण द्वारा गठित इनाम सर्किट यौन आनंद अनुभव के लिए तंत्रिका आधार है। पीईटी स्कैनिंग से पता चलता है कि एचएसडीडी रोगियों में एनएसी डोपामाइन का स्राव स्वस्थ व्यक्तियों की तुलना में 58% कम है। फ्लिबेनसेरिन, एक कमजोर डी4 रिसेप्टर आंशिक एगोनिस्ट के रूप में, विशेष रूप से वीटीए एनएसी मार्ग में डोपामाइन सिग्नलिंग को बढ़ा सकता है, संभोग सुख के बाद चरम डोपामाइन एकाग्रता को 2.3 गुना बढ़ा सकता है और यौन व्यवहार के सुदृढीकरण सीखने के तंत्र का पुनर्निर्माण कर सकता है।

5-HT रिसेप्टर्स पर फ़्लिबेनसेरिन का विभेदक प्रभाव इसके मूल तंत्र का गठन करता है:

5-HT1A रिसेप्टर सक्रियण: डोर्सल रैपहे न्यूक्लियस (DRN) और मीडियन रैपहे डोर्सल न्यूक्लियस (MRN) में 5-HT1A रिसेप्टर्स का सक्रियण 5-HTergic न्यूरॉन्स के अत्यधिक निर्वहन को रोक सकता है, जिससे प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में 5-HT स्तर में 42% की कमी होती है और डोपामाइन प्रणाली के अवरोध से राहत मिलती है।
5-HT2A रिसेप्टर विरोध: POA और इंसुलर कॉर्टेक्स में 5-HT2A रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करने से सेरोटोनिन के निरोधात्मक विनियमन को समाप्त किया जा सकता है, नॉरपेनेफ्रिन रिलीज को 65% तक बढ़ाया जा सकता है, और यौन उत्तेजना की शारीरिक प्रतिक्रिया को बढ़ाया जा सकता है।

प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से यह पता चला हैफ़्लिबेनसेरिन टैबलेट 100 मि.ग्रावीटीए डोपामाइन न्यूरॉन्स की फायरिंग आवृत्ति को 2.8 गुना तक बढ़ा सकता है, जबकि लोकस कोएर्यूलस में नॉरएड्रेनर्जिक न्यूरॉन्स की गतिविधि को भी बढ़ा सकता है। यह दोहरी वृद्धि प्रभाव एफएमआरआई में इस प्रकार प्रकट होता है:

एनएसी रक्त ऑक्सीजन स्तर पर निर्भर संकेत (बोल्ड) 3.1 गुना बढ़ गया
इंसुला में कॉर्टिकल उत्तेजना से संबंधित सक्रियण मात्रा में 45% की वृद्धि
अमिगडाला भय प्रतिक्रिया की निषेध दर 68% तक पहुँच जाती है

फ़्लिबेनसेरिन का दीर्घकालिक उपयोग सिनैप्टिक रीमॉडलिंग को प्रेरित कर सकता है:

हिप्पोकैम्पस CA1 क्षेत्र में डेंड्राइटिक रीढ़ का घनत्व 22% बढ़ गया
पीएफसी पिरामिडल न्यूरॉन्स एनएमडीए रिसेप्टर अभिव्यक्ति को 34% तक बढ़ा देते हैं
एनएसी लॉन्ग टर्म पोटेंशिएशन (एलटीपी) थ्रेशोल्ड में 41% की कमी लाता है
ये परिवर्तन यौन उत्तेजना प्रतिक्रिया संबंध को मजबूत करते हैं, जिससे एक स्थायी न्यूरोबिहेवियरल अनुकूलन बनता है।

यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण में, फ़्लिबेनसेरिन लेने के 24 सप्ताह बाद:

यौन उत्तेजक वीडियो देखते समय, डीएलपीएफसी की सक्रियता तीव्रता 1.8 गुना बढ़ गई (पी<0.01)

पीओए क्षेत्र में रक्त प्रवाह 53% बढ़ गया (पी=0.003)

एनएसी डोपामाइन ट्रांसपोर्टर बाइंडिंग दर 29% कम हो गई (डोपामाइन रिलीज में वृद्धि को दर्शाती है)

18एफ-एफडीजी पीईटी डिस्प्ले:

बेसलाइन अवधि में एचएसडीडी रोगियों की संपूर्ण मस्तिष्क ग्लूकोज चयापचय दर स्वस्थ आबादी की तुलना में 12% कम हो जाती है

फ्लिबेनसेरिन उपचार पीएफसी चयापचय दर को सामान्य स्तर पर बहाल कर सकता है (17% की वृद्धि)

रिवॉर्ड सर्किट का मेटाबॉलिक समरूपता सूचकांक 0.72 से बढ़कर 0.89 (पी) हो गया<0.001)

पशु प्रयोगों से पता चला है कि:

फ्लिबेनसेरिन वीटीए डोपामाइन न्यूरॉन्स की सहज फायरिंग आवृत्ति को 2.1 ± 0.3 हर्ट्ज से 5.7 ± 0.8 हर्ट्ज तक बढ़ाता है

लोकस कोएर्यूलस में नॉरएड्रेनर्जिक न्यूरॉन्स की विस्फोटक फायरिंग की संभावना 3.2 गुना बढ़ जाती है

वेंट्रल पैलिडम में GABAergic इंटिरियरन इनहिबिटरी पोस्टसिनेप्टिक करंट (IPSC) का आयाम 44% कम हो गया

50mg/d: मुख्य रूप से PFC 5-HT1A रिसेप्टर्स को सक्रिय करता है, संज्ञानात्मक मूल्यांकन में सुधार करता है
100 मिलीग्राम/दिन: यौन उत्तेजना और आनंद अनुभूति की दोहरी वृद्धि प्राप्त करने के लिए POA 5-HT2A रिसेप्टर्स और VTA डोपामाइन प्रणाली को एक साथ नियंत्रित करें
200 मिलीग्राम/दिन: एनएसी में डोपामाइन स्पिलओवर प्रभाव का कारण बनता है, जिससे इनाम प्रणाली की अधिक सक्रियता हो सकती है (चिकित्सकीय रूप से विपरीत)

CYP2D6 * 4 एलील वाहकों में रक्त दवा की सांद्रता में 37% की वृद्धि हुई है और खुराक को 75mg/d पर समायोजित करने की आवश्यकता है
5-HTTLPR लघु एलील रोगी 5-HT1A सक्रियण के प्रति अधिक संवेदनशील होते हैं, उपचार प्रतिक्रिया दर में 2.1 गुना वृद्धि के साथ
डीआरडी4 7आर एलील वाहकों को चिकित्सीय प्रभाव प्राप्त करने के लिए डोपामाइन एगोनिस्ट को संयोजित करने की आवश्यकता होती है

वास्तविक-समय एफएमआरआई तंत्रिका प्रतिक्रिया प्रशिक्षण का संयोजन:

मरीज़ dlPFC की सक्रियण तीव्रता को स्वायत्त रूप से नियंत्रित करना सीख सकते हैं
मोनोथेरेपी समूह की तुलना में संयोजन चिकित्सा समूह का संतुष्टि स्कोर 46% बढ़ गया
उपचार प्रभाव की अवधि 18 महीने तक बढ़ा दी गई (मोनोथेरेपी समूह के लिए 9 महीने)

मेडुला ऑबोंगटा के रोस्ट्रल वेंट्रोलेटरल मेडुला (आरवीएलएम) में 5-HT2A रिसेप्टर्स को रोककर अत्यधिक सहानुभूति तंत्रिका तंत्र दमन से बचना
सोते समय प्रशासन से ऑर्थोस्टैटिक हाइपोटेंशन की घटना दिन के समय प्रशासन से 28% से घटकर 7% हो जाती है।
संयोजन में CYP3A4 अवरोधकों का उपयोग करते समय, चयापचय अवरोध के कारण होने वाली विषाक्तता से बचने के लिए रक्त दवा एकाग्रता की निगरानी की जानी चाहिए

इन विट्रो प्रयोगों से यह पता चला हैफ़्लिबेनसेरिन टैबलेट 100 मि.ग्राहिप्पोकैम्पस न्यूरॉन्स के लिए कोई एक्साइटोटॉक्सिसिटी नहीं है
दीर्घकालिक उपचार से स्ट्रिएटम में डोपामाइन डी2 रिसेप्टर्स का विनियमन नहीं होता है
पशु मॉडल में इनाम प्रणाली की कोई संवेदनशीलता नहीं देखी गई

क्रमिक कमी योजना (प्रति सप्ताह 25 मिलीग्राम कम करना) वापसी के लक्षणों की घटनाओं को 41% से 9% तक कम कर सकती है
एसएसआरआई का संयुक्त उपयोग चिंता वापसी के लक्षणों को कम कर सकता है
न्यूरोप्लास्टिकिटी परिवर्तन प्रतिवर्ती होते हैं, और 6 महीने के विच्छेदन के बाद, मस्तिष्क क्षेत्र में सक्रियण पैटर्न आधारभूत स्तर पर वापस आ जाता है